新生兒楓糖尿病1例

鄒 娜，李宇丹，劉 暢，李 冬

(1.大連市婦女兒童醫療中心(集團) 病理科，遼寧 大連116037；2.大連市婦女兒童醫療中心(集團) 新生兒科，遼寧 大連116037)

1 臨床資料

患兒，男，生后6 d，以“抽搐2次”為主訴于2017年6月14日入大連市婦女兒童醫療中心入院?；純耗赣HG1P1，孕39+2周順產，患兒無出生窒息，否認家族疾病史。生后6天納差并出現抽搐，表現為全身性發作，無發熱，自急診收入NICU。入院查體：T 36.7 ℃，P 122次/min，RR 44次/min，反應略遲鈍，哭聲尚有力，膚色紅潤，雙側瞳孔等大等圓，對光反射正常。心律齊，胸骨左緣3～4肋間可聞及Ⅲ級收縮期雜音，肢端溫，肌張力正常，原始反射可引出。入院檢查血常規、血氣及生化指標正常。入院后抽搐進行性加重伴有呼吸困難，尿液有楓糖樣氣味。經抗驚厥、抗炎、硫胺素、禁食、靜脈營養，呼吸支持等治療，癥狀無緩解。監測血糖正常、無代謝性酸中毒。完善心臟超聲：室間隔缺損(2.5 mm)；腦MRI結果：基底節、腦干、內囊后肢、小腦信號異常，提示髓鞘形成不良。進一步完善血串聯質譜篩查結果顯示：亮氨酸2 634.21 μmol/L，纈氨酸449.86 μmol/L。尿有機酸分析結果顯示：2-羥基丙戊酸，2-酮-異戊酸，2-酮-3-甲基戊酸，2-酮-異己酸等增高，明確診斷楓糖尿病。生后10 d，家屬放棄治療后患兒死亡?；驒z測結果顯示BCKDHB基因復合雜合變異：c.344-7T>G及c.550 delT雜合變異，其中c.344-7T>G為剪切變異(圖1)。上述遺傳變異分別遺傳自父母，父母均為雜合子，符合常染色體隱性遺傳。家長自愿捐獻，經醫院倫理委員會審議通過，留取患兒部分肝臟組織，病理切片HE染色，檢查結果肝細胞核明顯變形，出現多量自噬體，細胞核內大量高電子密度顆粒沉積，線粒體形態完整(圖2)。

2 討 論

楓糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)是一種罕見的(發病率約為1∶85 000)常染色體隱性遺傳代謝性疾病，是由支鏈α-酮酸脫氫酶復合物(branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKAD)功能缺陷所導致的一種單基因疾病[1]。BCKAD中的雙等位基因突變降低了其活性，從而增加了支鏈氨基酸(branched-chain amino acids, BCAA)水平，并在組織及血漿內蓄積引起毒性，進而導致免疫系統、骨骼肌和中樞神經系統的功能障礙，甚至危及生命[2]。

A：先證者，BCKDHB基因c.344-7T>G雜合變異；B：父親，BCKDHB基因c.344-7T>G雜合變異；C：母親，沒有變異圖1 BCKDHB基因檢測圖譜Fig.1 Sequencing results of BCKDHB gene

圖2 肝臟切片(HE染色×400) Fig.2 Histopathologic findings of liver (HE×400)

MSUD的臨床表現取決于BCKAD的殘留活性。根據發病年齡、癥狀嚴重程度、對硫胺素補充的反應和生化特點可分5型[3]：經典型、中間型、間歇型、硫胺素反應型及二氫硫辛酰胺脫氫酶(E3)缺乏型。其中經典型占MSUD的75%，是最嚴重的類型，該類型BCKDA酶活性小于正常的2%，其特點為出生后1周左右逐漸出現，如驚厥、肌張力高、喂養困難等癥狀，并逐漸加重，若未積極治療，常于數周內因腦水腫而昏迷和死亡。

MSUD患兒頭顱MRI表現具有特異性。Ailan Cheng等[4]回顧性地研究了10例經基因檢測證實的MSUD患者，MRI結果提示有廣泛的腦損傷，主要涉及小腦白質、腦干、蒼白球、和丘腦，其中經典型MSUD患者在腦組織中有更廣泛和嚴重的改變。MSUD較為常見的診斷方式主要是依靠血串聯質譜聯合尿液氣相色譜質譜分析。血串聯質譜表現為血漿亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸升高，尿樣中可出現異常有機酸包括2-酮異己酸、2-酮異戊酸、2-酮-3-甲基戊酸等。早期MUSD患兒無特異性的臨床表現容易誤診，因此對臨床上可疑的患兒應盡早留取血尿標本進行送檢。目前至少有BCKDHA、BCKDHB、DLD、DBT4個基因作為MSUD的致病基因[5]，高通量測序、靶向基因測序、外顯子組測序等新的測序方法不斷出現，擴增的基因突變譜有助于MSUD的基因診斷。

MSUD的治療原則是以限制支鏈氨基酸(BCAA)的攝入、同時給予特殊配方奶粉、保持血漿BCAA在靶向治療范圍內。對于急性期發病的患兒，可通過腹膜透析或血液透析，以減少體內BCAA的蓄積，從而減輕腦損傷。對于硫胺素反應型可通過補充硫胺素治療[6-7]。肝移植被認為是一種潛在的治療方法。Strauss等[8]在一項對52例接受肝臟移植的經典型MSUD患者的研究發現，所有人在移植后都實現不受限制的飲食。需要注意的是移植后的肝臟不能使酶活性恢復到正常水平，仍然可以發生急性代謝中毒，因此接受肝移植后的患兒的遠期療效尚有待于更多研究。

MSUD的早期診斷對臨床治療及預后具有深遠的意義，延遲治療可能導致患者死亡。但由于不同類型的MSUD臨床表現各有不同，容易被漏診及誤診。本例患兒生后1周內即出現反復驚厥，喂養困難，肌張力低下，尿液楓糖氣味明顯，符合經典型MSUD的臨床表現。發病后盡早行血串聯質譜及尿液氣相色譜質譜分析，診斷及時，但因未進行治療干預無法進行治療效果評估?；驒z測結果對其父母進行下一胎產前篩查及遺傳學咨詢提供了依據。