血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥臨床效果及對炎性因子、肝功能影響

李海勇，王海燕，劉麗靜，梁永生

創傷性膿毒癥是指由嚴重燒、創傷及重大手術后應激反應等誘發的急性全身炎癥反應綜合征等感染并發癥，病死率較高[1-2]。有研究表明，創傷性膿毒癥發病時易導致全身器官功能損傷，而肝臟為炎性損傷中最易受損的器官，0.6%～50.0%創傷性膿毒癥患者會發生膿毒癥相關性肝功能損傷，同時肝功能損傷也是導致創傷性膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[3-4]。因此，有效預防及治療肝功能損傷，對創傷性膿毒癥患者預后具有重要意義。血必凈注射液由當歸、川芎、赤芍、紅花和丹參等藥物組成,具有活血化瘀、清熱解毒和扶正固本之功效[5]。Kuniz型蛋白酶抑制劑烏司他丁具有調控炎癥反應及保護肝臟功能的作用[6]。本研究探討血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥患者的臨床效果及對炎性因子、肝功能的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2019年12月遵化市人民醫院收治的符合納入及排除標準確診創傷性膿毒癥134例，根據治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各67例。觀察組男36例，女31例；年齡21～75(53.18±6.78)歲；病程0.6～2.8 d。胸部創傷19例，腹部創傷16例，上肢骨折18例，下肢骨折17例；急性生理與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分8～23(16.38±6.84)分；創傷嚴重程度評分法(ISS)評分10～26(20.28±5.11)分;序貫器官功能衰竭評估(SOFA)評分9～16(12.67±2.88)分。對照組男38例，女29例；年齡20～73(52.69±6.84)歲；病程0.5～2.8 d。胸部創傷18例，腹部創傷15例，上肢骨折16例，下肢骨折18例；APACHEⅡ評分7～24(16.22±7.04)分；ISS評分9～27(20.34±5.47)分；SOFA評分9～17(12.49±2.78)分。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合“赫爾辛基宣言”，且獲得醫院醫學科學研究與倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①所有入選患者均符合《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[7]中創傷性膿毒癥相關診斷標準；②創傷史明確；③年齡18～75歲；④患者和(或)其家屬均簽署相關知情同意書。

1.2.2排除標準：①對本研究藥物存在禁忌證者；②12周內使用過糖皮質激素類或對免疫功能產生影響藥物者；③存在活動性出血而無法止血、急腹癥、內臟嚴重損傷且未行手術，以及其他嚴重無法控制疾病者；④伴嚴重原發性心、肝和腎等臟器功能障礙者；⑤處于臨終不可逆狀態者；⑥伴嚴重精神疾病或認知功能障礙者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧治療依從性較差者。

1.3治療方法 兩組均依據早期目標導向治療標準給予常規處理，如初始復蘇、輸血、監測乳酸指導補液、早期控制感染源、選擇合適抗生素、糾正酸中毒、處理原發病、防止低體溫和應激性潰瘍、應用血管活性藥物、應用糖皮質激素和進行營養支持等。對照組在常規處理基礎上給予血必凈注射液治療，血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司生產,國藥準字Z20040033，10 ml)50 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml在30～40 min靜脈滴注完畢,每日2次；病情嚴重者,每日3次。觀察組在常規處理基礎上給予血必凈注射液聯合烏司他丁治療，血必凈注射液用藥方法等同對照組，注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，國藥準字H19990134,10萬單位)每次30萬單位加0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日2次靜脈滴注。兩組均連續治療7 d。

1.4觀察指標 觀察比較兩組治療前及治療后3、7 d APACHEⅡ評分，治療前及治療后7 d血常規、凝血功能、炎性因子和肝功能情況，以及治療過程中不良反應發生情況。兩組均于治療前及治療后7 d抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，離心10 min分離上清液，于-80℃保存待測。①血常規：應用XFA全自動血液細胞分析儀檢測血白細胞、血小板和中性粒細胞；②凝血功能：應用全自動血凝分析儀檢測血漿D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT);③炎性因子：采用酶聯免疫吸附試驗(試劑盒購于Adlitteram Diagnostic Laboratories公司，酶標儀為Anthos 2010型)檢測C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α);④肝功能：采用凝血酶法檢測總膽紅素(TBIL),草酰乙酸脫氫酶法檢測天冬氨酸轉氨酶(AST)。

2 結果

2.1APACHEⅡ評分比較 治療前，兩組APACHEⅡ評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3和7 d，APACHEⅡ評分兩組均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2血常規比較 治療前，兩組血白細胞、中性粒細胞和血小板比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后7 d，兩組血白細胞和中性粒細胞均較治療前降低，血小板均較治療前升高；觀察組血中性粒細胞低于對照組，血小板高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 采用不同方法治療的創傷性膿毒癥兩組治療前后血常規比較

2.3凝血功能比較 治療前，兩組D-D、FIB、PT和APTT比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后7 d，D-D、FIB、PT和APTT兩組均較治療前降低或縮短，且觀察組低于或短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的創傷性膿毒癥兩組治療前后凝血功能比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血CRP、PCT、IL-6和TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后7 d，血CRP、PCT、IL-6和TNF-α兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的創傷性膿毒癥兩組治療前后炎性因子比較

2.5肝功能比較 治療前，兩組TBIL和AST比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后7 d，TBIL和AST兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的創傷性膿毒癥兩組治療前后肝功能比較

2.6不良反應發生情況比較 治療過程中，兩組均未出現嚴重藥物相關不良反應，觀察組出現陣發性心房顫動和胃腸道反應各1例，皮疹2例；對照組出現陣發性心房顫動1例，胃腸道反應和皮疹各2例。兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組出現陣發性心房顫動者均未給予特殊處理，后自行復律；出現胃腸道反應和皮疹者，停藥后給予對癥處理，均緩解。

3 討論

創傷性膿毒癥是嚴重創傷患者主要并發癥之一，為導致嚴重創傷患者死亡的主要因素[8]。近年，控制創傷性膿毒癥發生和發展成為臨床研究熱點，這對嚴重創傷患者病情轉歸具有積極意義。

血必凈注射液是以血府逐瘀湯為底方的復方中藥制劑，具有活血化瘀、清熱解毒和扶正固本之效[9]。眾多藥理學研究表明，血必凈注射液具有改善凝血功能、微循環和保護血管內皮細胞的作用，同時還可通過抑制炎性因子釋放，阻斷炎性因子產生級聯瀑布反應，防止肝臟等臟器出現繼發性損傷[10]。烏司他丁為一種尿胰蛋白酶抑制劑，由143個氨基酸組成，相對分子質量為67 000[11-12]。相關研究表明，烏司他丁可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶和中性粒細胞彈性蛋白酶，對于炎性細胞的激活及炎性因子之間的級聯瀑布反應有顯著阻斷作用，且具有改善微循環及組織灌注的作用，同時對肝臟也有一定保護作用，可減少肝功能損傷[13-14]。烏司他丁現已廣泛應用于全身炎癥反應綜合征、急性胰腺炎和多器官功能衰竭等。本研究結果顯示，治療后7 d，D-D、FIB、PT、APTT、CRP、PCT、IL-6和TNF-α兩組均較治療前降低或縮短，且觀察組低于或短于對照組，差異有統計學意義。說明血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥患者可改善凝血功能，降低炎性因子水平。

有相關研究報道，嚴重創傷可導致機體出現應激反應，造成大量內毒素和炎性因子釋放、凝血功能障礙、免疫失衡，導致膿毒癥發生[15-17]。隨著膿毒癥患者炎癥反應不斷放大及缺氧打擊，形成所謂的炎癥反應瀑布，可誘發多臟器功能障礙[18-20]。肝臟為炎性損傷中最易受損的器官，過多自由基產生及機體缺血缺氧，可導致膜蛋白功能受損，線粒體膜及肝細胞膜受到破壞，從而造成肝細胞對膽紅素分泌和攝取轉運等受損[21-24]。任何階段膿毒癥都可能造成急性肝損傷，主要以轉氨酶、TBIL升高和凝血功能障礙[25-27]為臨床表現。張海霞等[28]進行的多因素Logistic回歸分析結果顯示，肝功能障礙是影響膿毒癥患者預后的獨立危險因素。本研究結果顯示，治療前，兩組TBIL和AST比較差異無統計學意義；治療后7 d，TBIL和AST兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統計學意義。說明血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥患者可保護肝功能，改善患者預后。分析其原因可能為血必凈注射液可抑制炎性因子釋放，提高肝臟蛋白合成能力，從而可減少肝臟損傷；且對肝臟有保護作用，可能與調控p-STAT3信號通路，抑制促炎因子過度表達有關。烏司他丁可改善微循環及清除氧自由基，從根本上控制細胞損傷，起到保護患者肝功能的效果。本研究結果顯示，治療3和7 d后，APACHEⅡ評分兩組均低于治療前，且觀察組低于對照組；治療后7 d，兩組血白細胞和中性粒細胞均較治療前降低，血小板均較治療前升高，觀察組血中性粒細胞低于對照組，血小板高于對照組，差異有統計學意義；治療過程中，兩組不良反應總發生率比較差異無統計學意義。表明血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥患者可改善病情，促進轉歸，且安全性較好。

總之，血必凈注射液聯合烏司他丁治療創傷性膿毒癥患者效果良好，可改善凝血功能，降低炎性因子水平，保護肝功能，且安全性較好。然而，本研究納入病例較少，研究周期較短，研究結果可能存在一定偏差，故今后還需對其進行多中心大樣本深入研究。