微生態調節劑對多發性骨髓瘤患者化療期間營養、炎性、免疫指標及并發癥等影響

孫秀梅，楊雅茗，李宛洋，滑麗美，魏影非，于金花，雷 敏

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)作為常見血液系統惡性腫瘤，以骨髓中漿細胞惡性增殖和M蛋白大量分泌為主要特征，患者多伴骨痛及貧血、感染等癥狀[1]?；熓桥R床上治療MM的主要手段。然而，化療藥物會促進炎癥反應及降低免疫功能[2]，還會誘導腸道黏膜微炎癥，造成惡心、腹痛、腹瀉和便秘等癥狀，影響患者康復周期和心理狀況，而上述癥狀與腸道微生態改變密切相關。微生態調節劑在調節腸道微生態和輔助恢復腸道功能方面具有積極作用，主要機制包括整合腸道菌群，減輕炎癥反應，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長，調節免疫反應，增強腸屏障功能，以及調節氧化應激等[3]。臨床上MM患者化療期間在對癥治療的基礎上口服微生態調節劑可顯著改善胃腸道癥狀[4]。提示微生態調節劑可應用于MM化療患者。然而，目前臨床尚少見微生態調節劑在MM化療患者中的應用報道。因此，本研究觀察微生態調節劑對MM患者化療期間營養、炎性、免疫指標及并發癥等的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1—12月河北醫科大學第三醫院血液科收治的符合納入及排除標準的分型為IgA或IgG的初治MM 80例作為研究對象，其中男43例，女37例；年齡18～80(60.19±15.27)歲。根據化療期間是否采用微生態調節劑將MM 80例分為觀察組(38例)和對照組(42例)兩組。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合MM診斷標準[5]；②年齡18～80歲；③無心臟和腎臟等重要器官功能障礙；④依據相關標準[5]規范化療；⑤患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

1.2.2排除標準：①合并嚴重消化系統疾病，腸道菌群構成存在較大變異者，如炎癥性腸病、失代償期肝硬化和短腸綜合征；②存在微生態調節劑使用風險者，如腸缺血、瀕死和嚴重免疫抑制(中性粒細胞<0.5×109/L)；③4周內使用過微生態調節劑者；④臥床時間>1周者；⑤拒絕測評、檢查及簽署知情同意書者。

1.3治療方法 兩組均給予BCD方案化療(B：硼替佐米，C：環磷酰胺，D：地塞米松)。該化療方案具體實施措施：注射用硼替佐米(江蘇豪森藥業集團有限公司生產，國藥準字H20173307)1.3 mg/m2于治療第1、4、8、11天皮下注射；注射用環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H32020857)250 mg/m2于治療第1、4、8、11天靜脈滴注；地塞米松磷酸鈉注射液(天津金耀藥業有限公司生產，國藥準字H12020515)每日20 mg于治療第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈滴注?；熭o助用藥包括質子泵抑制劑注射用泮托拉唑鈉(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司生產，國藥準字H20123356)40 mg每日2次靜脈滴注；磺酸托烷司瓊注射液(北京華素制藥有限公司生產，國藥準字H20020564)4.48 mg每日2次靜脈注射；若患者出現便秘，給予新復方蘆薈膠囊(河北萬邦富臨藥業有限公司生產，國藥準字Z13020306)0.86 g每日3次口服；若患者出現腹瀉，予蒙脫石散(海南先聲藥業有限公司生產，國藥準字H19990307)10 g每日3次口服。兩組均給予等氮等熱量營養支持，蛋白質按照每日1.5 g/kg，熱量按照每日125 kJ/kg[6]供給。在上述治療基礎上，觀察組給予雙歧桿菌乳酸菌三聯活菌片(內蒙古雙奇藥業股份有限公司生產，國藥準字S19980004，每片含雙歧桿菌活菌≥0.5×107CFU，保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌活菌≥0.5×106CFU)，于化療前1 d開始，每日3次，每次2.0 g口服，連續服用14 d。服用方法：三餐后用<40℃水送服；如同時使用抗生素，與抗生素間隔2 h錯峰用藥。

1.4觀察指標 觀察比較兩組化療前1 d和化療第6、13天營養、炎性和免疫指標，治療期間并發癥發生情況，以及患者滿意度。①營養、炎性和免疫指標：兩組分別于化療前1 d和化療第6、13天采集空腹靜脈血7.5 ml，采用終點法檢測血白蛋白，比色法檢測血紅蛋白；電阻抗法檢測血白細胞，比濁法檢測血C反應蛋白；流式細胞術檢測T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②并發癥：治療期間每日記錄患者胃腸道癥狀(腹瀉、便秘、惡心嘔吐、食欲缺乏)和感染發生情況。腹瀉是指患者排便次數明顯超過平日習慣頻率，便質稀薄，水分增加，每天排便量超過200 g，或者含未消化食物或膿血、黏液[7]。便秘是指排便頻率減少，1周內排便<3次，排便困難，大便干結[8]，本研究中患者3 d無大便即視為便秘。感染診斷按照《醫院感染診斷標準(試行)》[9]執行，分別觀察患者呼吸系統、腹部和消化系統、泌尿系統，以及皮膚和軟組織感染情況。③患者滿意度：兩組出院當日均填寫醫院自制的滿意度調查表，調查患者對本次住院的滿意度，分為非常滿意、滿意和不滿意3個級別，由主管護士發放滿意度調查表，當日收回。非常滿意是指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫患關系和住院總費用均滿意；滿意指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫患關系和住院總費用中1項不滿意；不滿意是指患者和(或)其家屬對本次住院期間醫患關系和住院總費用2項均不滿意。

2 結果

2.1營養指標比較 兩組組內血白蛋白和血紅蛋白經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。對照組化療第13天血白蛋白和血紅蛋白均較化療前1 d降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組血白蛋白和血紅蛋白組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血白蛋白和血紅蛋白比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組血白蛋白和血紅蛋白比較

2.2炎性指標比較 兩組組內血白細胞經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和兩組化療第13天血白細胞較化療前1 d下降，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。兩組血白細胞組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血白細胞比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組組內血C反應蛋白經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組血C反應蛋白組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間血C反應蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組血白細胞和C反應蛋白比較

2.3免疫指標比較 兩組組內CD3+經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組CD3+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD3+比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組CD4+經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和化療第13天CD4+較化療前1 d升高，差異有統計學意義(P<0.01)。兩組CD4+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD4+比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組CD4+/CD8+經重復測量設計方差分析不同時間點總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。觀察組化療第6天和兩組化療第13天CD4+/CD8+較化療前1 d升高，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。兩組CD4+/CD8+組別與時間點無交互作用(P>0.05)。兩組組間CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4、表5和表6。

表4 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組CD3+比較

表5 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組CD4+比較

表6 化療期間是否采用微生態調節劑多發性骨髓瘤兩組CD4+/CD8+比較

2.4并發癥比較 治療期間，腹瀉、便秘、惡心嘔吐和食欲缺乏觀察組分別發生2、2、3和10例，對照組分別發生10、9、5和21例。觀察組腹瀉、便秘和食欲缺乏發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組惡心嘔吐發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療期間，觀察組出現感染5例，其中呼吸系統感染4例，泌尿系統感染1例；對照組出現感染11例，其中呼吸系統感染6例，腹部和消化系統感染3例，泌尿系統感染及皮膚和軟組織感染各1例。兩組感染發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5患者滿意度比較 出院當日，滿意度調查表顯示觀察組非常滿意31例,滿意7例，不滿意0例；對照組非常滿意21例，滿意17例，不滿意4例。觀察組患者滿意度高于對照組,差異有統計學意義(P<0.01)。

3 討論

MM是漿細胞異常增生性疾病，為血液系統惡性腫瘤[10]。臨床上MM的主要治療方法是化療。然而，化療會引起許多并發癥，如腹瀉、便秘、惡心嘔吐和食欲缺乏等；還會導致腸道菌群失調，造成腸黏膜屏障功能障礙，損傷患者胃腸道黏膜[11]；且長期使用化療藥物可抑制骨髓功能，減少粒細胞數量，易造成細菌和真菌感染[12]。腫瘤患者出現食欲缺乏和營養不良會導致不能堅持化療，從而降低治療效果[13]，故改善營養狀況非常重要。Yeh等[14]研究發現，對頭頸癌患者使用含益生菌的口服營養補充劑3個月，患者體質量和血清白蛋白、前白蛋白水平顯著改善。有動物實驗研究發現，服用補充益生菌的發酵乳后，雌性大鼠血清總蛋白、血紅蛋白和白蛋白水平顯著增加[15]。雖然本研究結果顯示觀察組和對照組兩組組間血白蛋白和血紅蛋白比較差異均無統計學意義;但對照組化療第13天血白蛋白和血紅蛋白均較化療前1 d降低，差異有統計學意義?？紤]本研究結果與上述文獻研究結果存在差異的原因可能與觀察時間較短和指標反應不靈敏有關，今后可進一步延長時間進行研究。

MM患者化療后血白細胞減少可直接引起免疫水平降低[16]，影響治療進程。Zheng等[17]的研究結果表明，對胃癌患者采用微生態調節劑聯合干預可改善炎癥反應，增強免疫功能和營養狀況。本研究結果顯示，兩組組間血白細胞比較差異無統計學意義；觀察組化療第6天和兩組化療第13天血白細胞較化療前1 d下降，差異有統計學意義。提示MM患者化療可導致血白細胞減少，需引起關注，但微生態調節劑在緩解血白細胞減少中沒有表現出突出作用。C反應蛋白為常見的急性時相反應蛋白，為非特異性炎性標志物，腫瘤患者由于存在肝炎、組織損傷和心腦血管意外等諸多因素，可使C反應蛋白水平升高[18]。有學者應用微生態調節劑干預髓母細胞瘤化療后患兒，結果顯示觀察組較對照組C反應蛋白水平明顯下降[19]。但本研究結果顯示，兩組組間血C反應蛋白比較差異無統計學意義，基本處于正常范圍，以后可進一步擴大樣本量進行研究。

CD4+能夠直接反映人體免疫功能，CD4+/CD8+為免疫調節的一項重要指標，CD4+/CD8+降低表明T淋巴細胞亞群比例無序[20]。有研究報道微生態調節劑不僅可以單獨發揮作用，還可以與免疫治療相結合，發揮更佳治療作用[21]。Sung等[22]通過實驗發現雙歧桿菌和乳桿菌可以通過修飾輔助性T淋巴細胞17調節癌癥的免疫機制。本研究結果顯示，兩組組間CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比較差異無統計學意義；但觀察組化療第6天和化療第13天CD4+較化療前1 d升高，觀察組化療第6天和兩組化療第13天CD4+/CD8+較化療前1 d升高，差異有統計學意義。提示微生態調節劑對改善MM患者化療期間細胞免疫受損有一定意義，今后可進一步延長研究時間以觀察確切效果。

有研究表明，微生態調節劑可預防和治療化療患者胃腸道不良反應[23-24]。乳桿菌、雙歧桿菌和糞鏈球菌分別為兼性需氧菌、需氧菌和厭氧菌，在各種環境下都可以生長，能提高機體對營養物質的分解吸收能力，減少機體對腸源性毒素的吸收。雙歧桿菌還可以與腸黏膜上皮細胞結合，形成細菌保護層貼合在腸黏膜表面，分泌有機酸，降低腸道內pH值，增加酸度，同時降低氧化還原水平，抵御細菌和病毒的侵害[25]。本研究結果顯示，治療期間,觀察組腹瀉、便秘和食欲缺乏發生率均低于對照組，差異有統計學意義。提示微生態調節劑對MM化療患者腹瀉、便秘和食欲缺乏有明顯改善作用，在MM患者的康復治療中可使用微生態調節劑改善患者胃腸道不適癥狀。

盡管沒有明確證據證明微生態調節劑對癌癥患者的保護作用，但最近有研究已經發現，某些微生態調節劑在正確劑量和給藥方式下可以對腸道菌群發揮較強再平衡作用，進而對胃腸道免疫調節和腸黏膜炎癥產生積極作用。Mego等[26]研究發現，服用微生態調節劑可降低以伊立替康為基礎治療的結直腸癌患者嚴重腹瀉小腸結腸炎的發生率。另有研究發現補充乳桿菌可降低基于5-氟尿嘧啶化療所導致的嚴重腹瀉和腹部不適發生率[27]。本研究結果顯示，治療期間兩組感染發生率比較差異無統計學意義。但本研究結果可能受到微生態調節劑種類、數量和干預時間的影響，且本研究樣本量較小，觀察時間較短，故需進一步增加微生態調節劑種類或數量，并增加樣本量及延長干預、觀察時間進行研究。

本研究出院當日滿意度調查表顯示，觀察組非常滿意31例，滿意7例，不滿意0例；對照組非常滿意21例，滿意17例，不滿意4例，觀察組患者滿意度高于對照組，差異有統計學意義。分析原因可能與微生態調節劑可減少MM化療患者腹瀉、便秘和食欲缺乏發生，降低醫療費用，改善醫患關系有關。

綜上所述，微生態調節劑可改善MM化療患者血白蛋白、白細胞和T淋巴細胞等，降低腹瀉、便秘和食欲缺乏發生率。今后可進一步擴大樣本量，延長研究時間，對本研究結果進行驗證。