三七及其有效成分抗纖維化作用的實驗研究進展

胡雅楠 范秋陽 喬波 陳靜 韓妮萍

【摘要】纖維化疾病可發生在身體多個實質性臟器，呈進行性發展且不可逆，其特征是組織結構的破壞和細胞外基質的異常沉積。目前臨床治療纖維化疾病并無確切有效的療法，而中醫藥多靶點治療的優勢日益突出，對于緩解疾病的病變效果明顯。本文從三七及其有效成分抗肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化作用機制研究進展進行綜述，希望為三七的實驗研究進行總結，為臨床合理用藥提供研究基礎。

【關鍵詞】三七；三七總皂苷；肺纖維化；肝纖維化；腎纖維化

[中圖分類號]R285 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）07-0182-02

三七總皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）是三七主要有效藥理成分，主要包括三七皂苷R1，人參皂苷Rg1等[1]。目前研究證實，PNS具有顯著的抗炎、抗腦缺血、抗纖維化等作用[2]，纖維化可發生于多種器官，主要病理改變為炎癥等致病因素導致實質細胞發生病變、壞死，纖維結締組織增多，細胞外基質異常增多和過度沉積。輕者稱為纖維化，重者引起組織結構破壞而發生器官硬化。近年來研究表明，PNS緩解臟器纖維化的作用日漸受到關注，為此本文對三七及其有效成分在纖維化疾病發生發展進程的藥理作用進行相關綜述。

傳統中醫沒有與肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化相對應的病名，根據臨床表現歸納成為“肺萎”“癥瘕”“絡病”等范疇。隨著對各器官纖維化的深入研究，現代醫家認為其屬于中醫“微型癥瘕”[3]?；静C在于虛、熱、痰、瘀阻脈絡。氣虛久則推動血行無力，血不行日久則為瘀。治則以益氣，活血，祛瘀為主。三七為五加科人參屬植物，根入藥，作為云南特色藥材，具有去瘀生新、消腫定痛，行血不傷新，止血不留瘀的特點。學者通過亞急性毒性試驗[4]及急性毒性實驗[5]，證實三七無毒。這為三七的安全使用提供了合理參考。

1 三七及其有效成分防治肺纖維化

肺纖維化（pulmonary fibrosis， PF）是以炎癥細胞浸潤，肺泡上皮細胞反復損傷，成纖維細胞和肌成纖維細胞的過度增殖、細胞外基質（extracellular matrix， ECM）活化、增生和沉積為特征的疾病，肺組織結構破壞，呼吸功能進行性障礙[6]。轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β， TGF-β1）是最有效的致纖維化因子[7]， 可活化成纖維細胞并向肌成纖維細胞轉化，參與細胞外基質沉積[8]。TGF-β1/Smad是調控肺成纖維細胞分化的主要信號通路[9]，可誘導肺纖維化大鼠的肺泡上皮細胞向間質細胞遷移。α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）為肌成纖維的標志物，通過肌成纖維細胞的不可逆收縮調節膠原蛋白的空間結構使得ECM結構堅固，加速纖維化進程[10]。

人參皂苷Rg1[11]可抑制人胚肺成纖維細胞增殖、減少細胞為外膠原分泌，達到抗纖維化作用。PNS[12]能抑制α-SMA和膠原蛋白合成，減少肺成纖維細胞的增殖與轉化而發揮治療作用。李晨曦[13]證明益肺散結方部分組分莪術醇、姜黃素、三七總皂苷下調TGF-β1、α-SMA的表達，降低了細胞外基質以及膠原纖維沉積，緩解小鼠肺纖維化。

2 三七及其有效成分防治肝纖維化

肝纖維化（Hepatic fibrosis， HF）是多種致病因素導致肝損傷，產生一系列炎性細胞因子，可刺激肝星狀細胞（Hepatic stellate cells， HSC）成為肌肝臟成纖維細胞，以及ECM的失衡沉積、肝組織異常增生的病理過程。激活狀態下的HSCs可釋放ECM、MMPs、TIMPs等炎癥因子[14]，并表達α-SMA。ECM的平衡依賴基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）及金屬基質蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of MMPs， TIMPs）之間的動態平衡。MMPs可以水解膠原蛋白和基質蛋白從而減少ECM的沉積，而TIMPs作為MMPs特異性抑制劑可以抑制MMPs的活性增加ECM的合成與沉積[15]。肝病病理狀態下大量表達的TGF-β1，可促進肌成纖維細胞的形成及HSC的增殖，并導致MMPs/TIMPs失衡[16]。

人參皂苷Rg1[17-18]]可提高肝纖維化大鼠肝組織抗氧化酶表達，降低丙二醇水平；可減少α-SMA的表達，降低TGF-β1、MMP-2、TIMP-1等分泌，通過抑制膠原的分泌與沉積達到抗肝纖維化作用。在進一步的實驗[19]中證實，PNS可降低透明質酸、Ⅳ型膠原、丙二醇的含量、升高超氧化物歧化酶的含量，減緩大鼠肝纖維化進程。PNS[20]可抑制HSC細胞的活化及減少膠原纖維的產生，改善肝纖維化病理分級。PNS[21]可降低肝纖維化大鼠中膠原蛋白含量以及通過下調JAK2/STAT3信號通路緩解肝纖維化病變。

3 三七及其有效成分防治腎纖維化

腎纖維化（Renal Fibrosis， RF）主要病理環節炎癥因子的過度分泌，炎癥細胞的浸潤以及腎固有細胞的損傷、增殖及凋亡的異常，最終ECM過度沉積、腎小球硬化、腎小管周圍毛細血管壞死堵塞、間質纖維化[22]，腎組織結構在受到感染、炎癥、血液循環障礙以及免疫反應等多種致病因素刺激下，成纖維細胞、上皮間質轉化等形成并促進ECM合成。TGF-β以及TGF-β/Smad信號通路是腎纖維化病理過程中最重要的分子途徑。

人參皂苷Rg1[23]可通過上調腎間質肝細胞生長因子表達，抑制TGF-β1表達來延緩腎間質纖維。三七注射液[24]干預后的腎間質纖維化大鼠可糾正質代謝紊亂，改善貧血，減輕腎損傷；對腎的保護作用可能與抑制TGF-β1/P38MAPK信號通路活化有關。PNS[25]通過下調TGF-1、Gremlin等的表達，抑制腎小管上皮間充質轉化及腎間質纖維化。鄧小芳[26]發現黃芪三七合劑可以改善慢性腎臟疾病大鼠的腎功能指標，減輕腎臟病理損害，膠原沉積面積，可通過抑制P38MAPK信號通路延緩腎纖維化進展。

4 結語及展望

通過閱讀近幾年的文獻，本文對三七及其有效成分抗多個臟器的纖維化作用機制進行綜述，發現肺、肝及腎纖維化的病理過程與以下幾個機制有關：①通過減少炎癥因子如白介素類、生長因子類的釋放及細胞分子間的相互激活，減少成纖維化細胞活化，②通過抑制TGF-β/ smad信號通路，下調TGF-β1、smad、α-SMA蛋白表達，從而減少膠原蛋白的產生緩解纖維化進程，③通過調控MMP/TIMP兩者的平衡表達可有效調節[27]細胞外基質的合成與降解。相對于基礎實驗研究的深入，臨床實驗略淺顯，本文總結PNS實驗研究，希望為學者提供研究思路，為臨床合理用藥提供研究基礎。

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基金項目：云南省科技廳科技計劃項目-中醫聯合重點項目[編號：2018FF001（-001）]；云南省教育廳科學研究基金研究生項目（編號：2019Y0315）

作者簡介：胡雅楠（1994-），女，山東菏澤人，在讀研究生，研究方向：中醫藥調節微生態免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：huyanan1995@126.com

*通信作者：韓妮萍（1979-），女，副教授，云南昆明人，碩士生導師，研究方向：中醫藥調節微生態免疫平衡防治呼吸道疾病。E-mail：nini577@126.com