間質性肺疾病的治療進展

劉夢影 王天真 曹孟淑

南京醫科大學附屬鼓樓臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科 210008

間質性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一組彌漫性實質性肺部病變,主要累及肺泡單位和肺泡周圍組織,侵犯肺間質,致使肺泡毛細血管功能單位喪失,多種ILD 呈慢性進展過程,最終形成肺纖維化[1]。ILD 涵蓋200余種不同肺部疾病,根據ATS/ERS分類框架,可概括為:已知病因(結締組織病、職業、環境因素、藥物等),肉芽腫病(如結節病及過敏性肺炎等),未明病因[肺淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)、肺泡蛋白沉積癥(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)等],以及特發性間質性肺炎[2]。不同類型ILD 發病機制不盡相同,但臨床癥狀類似,肺功能常提示限制性通氣功能障礙伴彌散性功能減退,血氣分析出現低氧血癥甚至Ⅰ型呼吸衰竭。不同類型ILD 治療手段不完全相同。目前糖皮質激素、免疫抑制劑對部分患者有效[3],抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已用于特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),可延緩患者肺功能下降[4-6],其適應證逐漸拓寬,多種生物制劑、新型抗纖維化藥物及干細胞移植等也逐漸進入臨床或臨床試驗階段。本文將介紹幾種常見類型ILD 的治療措施及最新研究進展。

一、常見結締組織病相關間質性肺疾病治療進展

(一)系統性硬化癥相關間質性肺疾病(systemic sclerosis associated interstitial lung disease,SSc-ILD)

1.抗纖維化治療

系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種常見的結締組織病,易合并ILD[7]?？估w維化藥物吡非尼酮和尼達尼布在SSc-ILD 患者臨床試驗中取得了顯著療效,并有較高的安全性。尼達尼布治療SSc-ILD 患者的全球多中心雙盲隨機對照試驗(randomized controlled trail,RCT)臨床研究(SENSCIS試驗)顯示,在52周內,同安慰劑組相比,每天2次,每次150 mg服用尼達尼布,可明顯降低FVC 的年下降率[8]。故美國食品藥品監督管理局批準尼達尼布用于治療SSc-ILD,國內也將SSc-ILD 納入尼達尼布適應證并獲批使用[9]。在吡非尼酮治療SSc-ILD 的LOTUSS 試驗中,2組患者均使用吡非尼酮,前4 周的篩選期結果顯示,2組安全性和耐受性的差異無統計學意義,并且不受是否聯用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)影響,其有效性有待進一步研究數據公示[10]。

2.免疫治療

IL-6已被普遍認為是SSc的發病因素之一,托珠單抗是針對IL-6受體的單克隆抗體。在SSc患者中進行的Ⅱ期RCT 中,每周皮下注射托珠單抗或安慰劑,觀察48 周。結果顯示,對于SSc-ILD 亞組患者,托珠單抗可能改善早期SSc-ILD 患者的肺功能,減輕急性期反應。其治療SSc的Ⅲ期研究也有同樣發現[11-12]。B淋巴細胞也通過多種機制在SSc的發病過程中發揮作用,但抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗是否具有改善SSc-ILD 患者肺功能的作用,目前的研究結果不盡一致。對60例SSc-ILD 患者進行的為期6個月的RCT 中,使用利妥昔單抗患者與環磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)組患者相比較,前者FVC 改善明顯,且不良反應輕[13]。一項前瞻性隊列研究將254例接受利妥昔單抗治療的SSc患者(71%伴有ILD)與未接受該藥治療的患者進行比較,各組間肺功能改變差異無統計學意義;與僅接受利妥昔單抗的患者相比,同時接受MMF 的患者肺功能下降率有降低趨勢[14]。

3.移植治療

自體干細胞移植是SSc-ILD 患者的可選方案之一[15]。目前已有臨床試驗評估自體造血干細胞移植對SSc-ILD 患者的安全性和有效性。在ASTIS試驗中,盡管治療第1年的不良事件發生率(16.5%)高于對照組(CTX 組,不良事件發生率為10.4%),但采用自體干細胞移植后2年和4年均存在生存獲益,移植組、對照組第2年不良事件發生率分別為17.7%、18.2%,第4年不良事件發生率分別為19%、26%[16]。在SCOT 研究中,自體干細胞移植后54 個月的生存率可高達91%,而單獨使用CTX 的患者生存率為77%[17]。目前,歐洲移植聯盟建議,對于有器官衰竭風險的快速進展性SSc-ILD 患者,應考慮造血干細胞移植治療[18]。肺移植是晚期SSc-ILD 患者的重要治療措施。與IPF 等其他ILD 患者相比較,接受肺移植的SSc-ILD 患者短期和長期病死率相近,在生存分析方面與慢性肺同種異體移植功能障礙相似[19]。故對于無特殊肺外嚴重疾病但一線治療難以糾正的重癥SSc-ILD 患者,建議肺移植。

(二)肌炎/皮肌炎相關間質性肺疾病

抗黑色素瘤分化相關基因5抗體陽性的皮肌炎患者,往往出現快速進展的ILD 及不良預后,對于這類患者,在病程最初可使用激素聯合免疫抑制治療[20]。多中心RCT 顯示,大劑量糖皮質激素和鈣調磷酸酶拮抗劑(如他克莫司等)聯合或不聯合使用CTX 是治療抗黑色素瘤分化相關基因5抗體陽性皮肌炎相關間質性肺疾病(anti-melanoma differentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis with interstitial lung disease,ADM-ILD)患者的首選方案[21]。對于難治性ADM-ILD 患者可考慮血漿置換,但在治療過程中必需監測機會感染的發生[22]。若存在鈣調磷酸酶拮抗劑禁忌證或治療失敗的情況,需更換或增加其他免疫抑制劑,但總體來看6個月病死率仍高。日本學者報道在高危ADM-ILD 患者常規治療失敗后,酪氨酸激酶Janus激酶抑制劑托法替布是可能有效的拯救方案[23]。我國學者的研究發現,托法替布可在體外減輕ADM-ILD 來源T 細胞的促炎和促纖維化作用,隨后開展了一項單中心、開放標簽的臨床研究以評價托法替布對早期ADM-ILD 患者的療效,共納入32例ADM-ILD 患者,結果顯示治療組患者血清鐵蛋白水平、FVC%pred、DLCO%pred 及高分辨率CT 結果都得到明顯改善[24]。

利妥昔單抗對嚴重或難治性抗合成酶抗體綜合征合并間質性肺疾病患者具有一定療效。美國2家醫療中心共25例抗合成酶抗體綜合征合并間質性肺疾病患者(其中84%為復發或難治性病例)接受了利妥昔單抗治療,回顧性分析顯示,干預12個月后,與基線相比,88%受試者的CT 評分和79%受試者的FVC 維持穩定甚至改善,且利妥昔單抗在大多數患者中耐受良好,僅有3例出現不良反應(1例為過敏,2例為胃腸道反應)[25]。

多種細胞因子/趨化因子如IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、干擾素誘導蛋白10、腫瘤壞死因子α等水平的升高、單核/巨噬細胞過度激活等與肌炎/皮肌炎患者的ILD 活動性有關[22,26]。血漿置換已被證明可通過快速有效減少上述因子而作為抗黑色素瘤分化相關基因5 抗體陽性皮肌炎伴快速進展ILD的有效輔助治療手段[22]。此外,多黏菌素B 血液灌流和/或靜脈使用免疫球蛋白可作為補救選擇[20,27]。在等待臨床反應或肺移植時,若有生命危險應考慮體外膜肺氧合[20]。

(三)類風濕性關節炎相關間質性肺疾病(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease,RA-ILD)

ILD 是類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)常見的關節外表現,診斷RA 后5年左右可合并出現ILD[28]。在診斷RA-ILD 時,需鑒別是否由于抗風濕藥物甲氨蝶呤、來氟米特或者生物制劑等導致的藥物相關性ILD[29]。但最新薈萃分析中,對410 例慢性纖維化性RA-ILD 和673例無ILD 的RA 患者進行了甲氨蝶呤暴露與ILD 發生發展的相關性研究,結果顯示,RA 患者中,甲氨蝶呤的使用與RA-ILD 風險增加無關,且接受甲氨蝶呤治療的患者ILD 出現相對較晚[30]。糖皮質激素較適用于RA-ILD 患者初始或急性加重治療,由于存在不良反應,應避免延長療程[31]?？估w維化藥物可減緩RA-ILD 進展,在尼達尼布與安慰劑相對照的INBUILD 研究中,納入纖維化性RA-ILD 患者(占13%),亞組分析發現,52 周內,尼達尼布可延緩患者FVC 的下降率[32]。另外,一項正在進行的隨機雙盲Ⅱ期RCT,用于評價吡非尼酮治療RA-ILD 患者的臨床有效性,結果有待公示[33]。生物制劑如利妥昔單抗、托珠單抗、英夫利昔單抗或阿巴西普等,也被證實可維持或改善大多數RA-ILD 患者的肺功能[34-35]。

RA 發病機制涉及活性氧誘導的損傷,分子氫(H2)是一種有效的抗氧化劑,日本學者為RA-ILD模型鼠實驗組和對照組分別提供富H2水和對照水,10個月后,模型鼠血清表面活性蛋白D 升高,肺密度增高,淋巴管周圍間質區炎癥呈斑片狀,肺中8-羥基-2′-脫氧鳥苷陽性細胞數量和腫瘤壞死因子α、轉化生長因子β、IL-6和可溶性膠原水平增加,而H2似乎可以通過減輕氧化應激來保護RA-ILD 鼠[36]。其他抗氧化劑如白藜蘆醇等也顯示出正性結果[37]。

(四)具有自身免疫特征的間質性肺疾病

具有自身免疫特征的間質性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features,IPAF)是由ERS/ATS未分化結締組織病相關間質性肺疾病工作組在2015年提出的一種ILD 新類型[38]。糖皮質激素聯合免疫抑制劑如MMF、硫唑嘌呤、CTX和鈣調磷酸酶拮抗劑是主要治療模式[39]。然而,糖皮質激素和免疫抑制劑的使用并不能顯著降低IPAF患者的病死率風險比[40];但是Li等[41]對患者6個月的隨訪數據顯示,接受免疫抑制劑治療的IPAF患者DLCO 得到部分改善?？估w維化藥物治療IPAF的研究在降低病死率方面暫未顯示有益效果。

二、肺結節病治療進展

結節病是一種病因不明的非干酪性肉芽腫性炎癥疾病,目前的治療選擇集中在阻斷肉芽腫的形成和傳播[42]。對于結節病的治療,一線主要是糖皮質激素;二線治療可以選擇抗代謝藥物和其他免疫抑制劑,如甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特、硫唑嘌呤和MMF;三線治療考慮生物制劑,如英夫利昔單抗和阿達木單抗[42-43]。Delphi專家共識中臨床類別和相關治療建議包括:無癥狀(無治療),急性(病程＜1～2年,明顯自限,綜合評估后早期使用糖皮質激素),慢性(抗代謝物和其他二線治療),晚期(生物制劑)。當出現以下表現,如靜息時呼吸困難/低氧血癥,肺功能嚴重受損或迅速下降,以及嚴重的心臟、神經、眼部或腎臟受累,需要立即治療[44]。晚期肺結節病患者群體中尚無大型前瞻性研究,治療具有挑戰性,針對該時期面臨的3個主要問題——肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸道感染進行綜合治療可能有益[45]。

約5%結節病患者合并心臟受累,心臟結節病的臨床特征取決于肉芽腫的位置、范圍和活動性。一項多中心RCT 假設(1)低劑量強的松或甲氨蝶呤聯合用藥的療效與標準劑量強的松相當,(2)低劑量強的松或甲氨蝶呤聯合用藥的生活質量明顯優于標準劑量強的松,最終結果暫未發表[46]。有隨機雙盲對照試驗提出尼古丁治療肺結節病觀點,使用劑量7、14、21 mg,研究第26周FVC 及影像學病灶較基線似乎有所改善[47]。

結節病的發病機制可能為輔助型T 細胞-1驅動的免疫反應過度活化導致肺泡炎癥,并且受損的調節性T 細胞也可能參與了結節病的發病[48]。阿巴西普是一種CTLA-4-Ig融合蛋白制劑,可以捕獲CD80/CD86,從而干擾T 細胞活化,一項多中心前瞻性開放標簽的單組Ⅱ期臨床研究中納入了30例難治性慢性結節病患者(需要超過5 mg/d潑尼松治療者),以評估阿巴西普的有效性和安全性,已登記注冊,結果尚未公布[49]。

三、過敏性肺炎治療進展

過敏性肺炎是暴露于過敏原導致的免疫介導的ILD。根據最新的ATS/JRS/ALAT 國際臨床實踐,過敏性肺炎分為纖維化型和非纖維化型[50]。過敏性肺炎治療的核心是及時脫離過敏原暴露,但識別過敏原有時相當困難,通?？梢允褂锰瞧べ|激素干預,但長期使用糖皮質激素的有效性缺乏證據,故臨床上慢性或者纖維化型過敏性肺炎的治療非常棘手。一項納入70例慢性過敏性肺炎患者的回顧性研究中,MMF或硫唑嘌呤的使用與慢性過敏性肺炎患者DLCO 的改善有關,但對于FVC 的影響不明顯,需要前瞻性研究進一步探索[51]。包含20例慢性過敏性肺炎患者的多中心回顧觀察性研究中,利妥昔單抗可以穩定或改善部分慢性過敏性肺炎患者的肺功能指標FVC/DLCO,且具有良好耐受性[52]。對常規治療無反應的嚴重進行性過敏性肺炎患者,利妥昔單抗可能是有效的干預措施[53]。此外,對于慢性過敏性肺炎或者纖維化型過敏性肺炎患者,可以選擇抗纖維化藥物如吡非尼酮和尼達尼布,但仍需要進一步臨床研究以證實。

由于過敏性肺炎是基于過敏原導致的免疫介導機制發病,可根據過敏性肺炎的發病機制進行潛在靶向治療。通過Toll樣受體、核苷酸結合寡聚化結構域和Dectins的信號轉導變化可能是過敏性肺炎致敏的觸發器,故這些受體可能成為合適的治療靶點,如正在RA 患者中進行的抗Toll樣受體4單克隆抗體等[54]。

四、LAM 治療進展

肺LAM 是一種罕見的以雙肺彌漫性囊性病變為主要特征、多系統受累的低度惡性腫瘤性疾病,主要發生于育齡期女性,TSC1/TSC2基因突變導致受調控的m TOR 信號激活是LAM 發病的關鍵機制,也是雷帕霉素(西羅莫司)治療的關鍵靶點[55]。ATS/JRS專家組制定的有關LAM 診斷和治療的臨床實踐指南中提出,血管內皮生長因子D檢測可作為診斷的重要條件,推薦西羅莫司治療LAM,并強烈不推薦使用多西環素和激素[56]。北京協和醫院在納入142例散發性LAM 患者的臨床回顧性研究中發現,西羅莫司可長期穩定和改善患者的肺功能、氧合狀態、運動能力和生活質量,作用可持續48周,并且可使血管內皮生長因子D 維持在較低水平[57]。為期48周的兩中心Ⅰ期臨床試驗中,西羅莫司聯合自噬抑制劑羥氯喹治療LAM患者,發現聯合治療耐受性良好,聯合治療的潛在作用和對肺功能的影響將會在更大樣本的臨床試驗中進行[58]。同時有關其他潛在靶點的研究也已經展開[59]。當LAM 患者出現呼吸困難、氣喘、咳嗽、反復自發性氣胸、乳糜胸等臨床癥狀,以及FEV1/FVC 和/或DLCO 下降時,以對癥治療為主,癥狀嚴重者考慮肺移植。氣胸是LAM 的常見并發癥之一,2017年ATS/JRS指南專家組對此提出條件推薦,即在LAM 患者首次氣胸后即進行胸膜固定術,而不是等到復發后再進行,并且反對將已行胸膜固定術者列為肺移植的排除標準[60]。

五、PAP治療進展

PAP是以肺泡腔內表面活性劑異常積聚為特征的疾病,大多數病例與粒細胞-巨噬細胞集落刺激 因 子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)相關自身抗體有關[61]。PAP的治療管理取決于引起PAP的疾病及其嚴重程度,從無癥狀自身免疫性PAP患者的暫不治療到非特異性全肺灌洗,對一些與原發性或繼發性PAP 相關的疾病進行基于發病機制的藥物、基因或細胞治療,當病情惡化導致終末期呼吸衰竭時需進行肺移植,總的治療目標是緩解癥狀、改善氧合、提高生活質量[62]。新治療方法包括吸入重組人GM-CSF,肺巨噬細胞移植,針對膽固醇穩態的治療如口服吡格列酮(PPARγ激動劑)、他汀類藥物等[62-63]。

觀察霧化吸入重組人GM-CSF 對于重癥PAP患者有效性的研究,共納入64例患者,每天2次,每次125μg,連續使用7 d,間隔1周,共持續24周。結果發現,吸入GM-CSF 可改善動脈血氧飽和度及肺部CT 表現,但臨床癥狀改善不明顯[64]。隨后的隨機安慰劑雙盲Ⅲ期臨床試驗納入138例自身免疫性PAP患者,觀察吸入重組GM-CSF莫拉司亭(每日1次,每次300μg,連續或每隔1周間歇性使用,或配合安慰劑)的效果,共24周,主要研究終點為肺泡動脈氧分壓差的變化,結果發現,每日吸入莫拉司亭可明顯改善肺氣體轉移功能,組間不良事件發生率相似[63]。

六、IPF的治療進展

(一)抗纖維化藥物及給藥方式

目前,國際、國內指南推薦抗纖維化藥物主要為吡非尼酮和尼達尼布,2 種藥物均可明顯延緩IPF患者FVC 的下降,并且尼達尼布還可以減少IPF急性加重的發生率[4-6,65-66]。一項源自美國保險數據庫信息的回顧性配對隊列研究,比較了使用吡非尼酮或尼達尼布與未接受這2種藥物治療的IPF患者的臨床結局,發現接受抗纖維化治療的患者全因死亡率和全因住院的風險較低[67]。另外,近年來多項RCT 發現,吡非尼酮和尼達尼布在IPF、進展性纖維化性間質性肺疾病、SSc-ILD 及進展性未分類ILD 等疾病中,同樣具有延緩疾病進展及肺功能下降的作用[8,68-70]。ATS指南中不推薦使用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)單藥治療IPF;此外,因NAC+硫唑嘌呤+潑尼松三藥聯合治療IPF 缺乏循證醫學證據,可能增加住院率和病死率,且對FVC%pred 及DLCO%pred無顯著影響,故不建議使用[71-72]。

雖然口服吡非尼酮或尼達尼布治療IPF 有效,但存在較多不良反應。研究發現霧化或氣霧劑抗纖維化藥物既可以提高肺部吸收率,又可減輕藥物的全身不良反應[73]。動物實驗研究中,吡非尼酮吸入治療(每只大鼠吸入300μg,是口服劑量的1/130～1/90)可明顯減少大鼠肺部炎癥細胞及中性粒細胞相關標志物的募集,與口服給藥相比具有更好的安全性[74]。Ⅰ期臨床研究顯示,吡非尼酮氣霧劑在健康志愿者、吸煙者和IPF 患者中耐受性良好;100 mg吡非尼酮霧化劑量在健康志愿者中實現了藥物在肺泡上皮細胞襯液中的高濃度;而此霧化劑量是口服劑量致全身暴露量的1/15[75]。在日本進行的一項多中心RCT 評估了NAC 吸入治療IPF 的有效性,使用霧化NAC,每天2 次,每次352.4 mg,結果顯示吸入單藥NAC 可以使早期IPF 患者獲益,在進展性IPF 患者中的有效性尚不確定[76]。但最新一項納入81 例IPF 患者的RCT 顯示,口服吡非尼酮患者聯合吸入NAC卻使臨床結局惡化[77]。通過吸入藥物進行抗纖維化治療可能是未來的研究方向之一,但在藥物種類及劑量選擇方面仍需更多臨床試驗支持。

目前還有多種新型抗纖維化藥物正在試驗中。Pamrevlumab是一種結締組織生長因子單抗,在Ⅱ期安慰劑對照試驗中顯示出抗纖維化優越性,并已順利進入Ⅲ期臨床試驗,成為IPF 的潛在治療手段[78]。IPF 可能與年齡相關,達沙替尼、槲皮素等選擇性清除衰老細胞的藥物可以減少衰老細胞、減少炎癥,似乎可以為纖維化治療開辟新途徑[79]。此外,溶血磷脂酸抑制劑、穿透素2、重組人Pentraxin-2蛋白、磷酸二酯酶4抑制劑及多種細胞因子受體、整合素拮抗劑、組蛋白去乙?；敢种苿┖透杉毎浦驳?更多、更有效的治療IPF藥物及方法值得期待。

(二)合并癥及急性加重的治療

在IPF合并癥治療方面,有多中心雙盲安慰劑RCT 評價了復方新諾明(甲氧芐啶-磺胺甲噁唑)對中重度IPF 患者的有效性,結果發現相對于安慰劑組,口服復方新諾明并不能改善中重度IPF患者的生存時間、肺移植或非選擇性住院等綜合臨床結局[80]。另外,一項隨機雙盲安慰劑RCT對比了西地那非聯合吡非尼酮、安慰劑聯合吡非尼酮給藥52周對于晚期IPF伴有肺動脈高壓風險患者的有效性和安全性,結果顯示西地那非的加入并不能減緩伴有肺動脈高壓風險的晚期IPF 患者的疾病進程[81]。

部分IPF患者可在短期內出現呼吸功能惡化,稱為特發性肺纖維化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)。AE-IPF患者往往病情危重、進展快、預后差(病死率高),到目前為止,除肺移植外,尚無明確的有效治療措施。來自66個國家的國際專家小組調查發現,AE-IPF常見的預防措施包括抗纖維化藥物和疫苗接種,治療過程中高劑量類固醇被廣泛使用(94%),極少數(4%)從未使用過免疫抑制劑,期間開始抗纖維化治療的比例為67%,有創通氣或體外膜氧合主要作為移植的過渡[82]。內皮損傷和凝血異常是AE-IPF發病機制之一,而血栓調節蛋白α兼具抗凝和抗炎作用。多項歷史對照臨床研究報道,在采用皮質類固醇靜脈沖擊治療方案的基礎上,加用血栓調節蛋白可提高AE-IPF患者的生存率[83]。但在最新發表的82例AE-IPF 患者的隨機雙盲RCT 中,采用2個療程激素靜脈沖擊為基礎治療,然后減量,同時試驗組和對照組分別加用ART-123和安慰劑,結果顯示ART-123并不能提高AE-IPF 患者的90 d生存率,所以暫不推薦ART-123治療AE-IPF[83]。

(三)輔助治療

家庭氧療是慢性肺病長期管理過程中不可或缺的組成部分,除肺移植外,吸氧是改善低氧血癥的唯一方法,ATS對此提出臨床循證指南:對于靜息狀態下呼吸室內空氣有嚴重慢性低氧血癥的ILD成年患者,建議每天至少使用家庭氧療15 h[84]。ILD 姑息治療則是通過解決與癥狀相關的、心理的、社會的和精神上的需要來提高生活質量,并確保ILD 患者在整個病程中生活良好[85]。

綜上所述,不同原因和類型的ILD 治療方法差異大,所以ILD 治療應首先明確診斷。對于以炎癥改變為主的患者,激素和/或免疫抑制劑治療可能有效;對于纖維化性ILD 患者,可采用吡非尼酮或尼達尼布抗纖維化治療;對于一些難治性ILD,必要時可考慮生物制劑干預;氧療和肺康復等姑息治療可在一定程度上改善患者的臨床癥狀和活動耐受性;對終末期纖維化性ILD 患者,可以考慮肺移植。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突