特發性肺纖維化的高凝狀態及抗凝治療研究進展

張麗娜 董麗霞

天津醫科大學總醫院呼吸與危重癥醫學科 300052

特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特發性間質性肺炎家族中最常見且預后較差的疾病,近年來其發病率逐年上升[1],目前具體病因和發病機制尚不明確,可能與環境暴露[2]、人口老齡化[3-4]、遺傳易感性[5-6]、感染[7]等相關?；疾∪巳阂?0 歲以上老年男性、有吸煙史者居多[1,8],中位診斷年齡為68.4歲[8],中位生存期為4～5年[9]。IPF 主要表現為進行性加重的呼吸困難,常伴不同程度的干咳,最終導致呼吸衰竭。近年來,呼吸系統靜脈血栓栓塞事件越來越受到臨床醫師的關注,靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism,VTE)包括深靜脈血栓形成和肺栓塞,尤其肺栓塞臨床癥狀不典型,漏診率高,致死率高,因此及時發現患者是否存在高凝狀態、評估血栓風險顯得尤為重要。在正常人體中凝血、纖溶系統處于動態平衡,從而使血液在人體內保持正常流動。近年來有多項研究發現IPF 與血栓性血管事件之間存在聯系[10-15]。英國的一項病例對照研究[14]發現IPF患者出現血栓前狀態風險較一般人群高4倍 (血栓前狀態被定義為至少存在一個遺傳性或獲得性凝血缺陷或纖溶功能障礙的標志物)。另有一項美國開展的大規模人群調查研究[12]發現肺纖維化患者的VTE 風險比背景人群高34%,分別比COPD和肺癌患者高44%和54%。本文對凝血纖溶系統失衡與肺纖維化的關系以及不同抗凝劑的選擇對于IPF患者的利弊及進一步研究方向作了總結。

1 凝血纖溶系統失衡與肺纖維化

在纖維化的動物模型中顯示了血栓形成和纖溶之間的不平衡[16-17],這也見于IPF患者的肺泡腔中。在早年一項日本的研究[18]中收集了22例IPF 患者的支氣管肺泡灌洗液,用酶聯免疫吸附試驗法檢測出組織因子和組織因子途徑抑制物水平明顯高于健康對照組,且晚期病例高于非晚期病例,該研究還發現試驗組組織因子途徑抑制物雖然增加,但并不足以抵消組織因子,導致了IPF 患者肺內高凝狀態的發展。另一項研究發現在存在肺纖維化的患者支氣管肺泡灌洗液中凝血酶的濃度較對照組升高[19],說明凝血酶很可能是纖維化的誘導因子。還有研究發現IPF 患者外周血中纖維蛋白原降解產物、D-二聚體、凝血酶和抗凝血酶Ⅲ復合物水平顯著升高[20],這被認為是繼發于組織損傷引起的凝血級聯激活[21]。IPF患者血清D-二聚體升高與發生急性加重的風險相關[22]。到底哪些因素參與了IPF患者高凝狀態的發生,以下總結幾種可能的機制。

1.1 炎癥反應 近年來許多研究發現,急慢性炎癥反應可以刺激血管內皮系統[23],使內皮功能發生紊亂,由此觸發凝血級聯的激活,通常是外源性凝血途徑,這也似乎與呼吸系統疾病易并發血栓栓塞性疾病相關,比如COPD、支氣管哮喘患者發生VTE 與炎癥反應相關[24-25],這也進一步佐證了炎癥引起的組織損傷導致凝血級聯的激活。IPF患者組織病理學主要表現為普通型間質性肺炎,具體為廣泛的纖維細胞增殖及大量細胞外基質聚集并伴炎癥損傷、組織結構破壞[9],肺纖維化與肺泡上皮細胞反復損傷后的異常修復過程有關,以Ⅱ型肺泡上皮細胞的功能失調為中心,Ⅱ型肺泡上皮細胞炎癥或損傷參與了IPF凝血纖溶系統的失衡[7]。

1.2 纖維增殖性改變和促纖維化介質 有多項研究發現,促纖維化和促凝血之間存在聯系[12],兩者或許可以相互增強。目前發現的參與促纖維化的主要細胞因子有血小板衍生生長因子[26]、轉化生長因子β1、結締組織生長因子等。推測其機制是內皮細胞受損啟動凝血級聯反應,微小血栓形成,血栓凝固崩解的血小板釋放血小板衍生生長因子,轉化生長因子在活化的血小板衍生生長因子的作用下促進肺成纖維細胞增殖,進而導致肺纖維化,而結締組織生長因子可介導轉化生長因子β潛在的促纖維化作用[27]。血漿蛋白C[28]是一種依賴維生素K 的血漿酶原,被絲氨酸蛋白酶激活后的蛋白C具有多種生物學活性,其中包括抗凝作用和多種抗炎和細胞保護作用[29],蛋白C缺乏或活性降低易發生血栓栓塞事件,在IPF患者支氣管肺泡灌洗液中恰恰發現蛋白C活性是減低的[30],這說明蛋白C參與了促纖維化改變和高凝狀態。凝血酶是一種參與凝血的關鍵酶,國外一項研究發現在IPF患者支氣管肺泡灌洗液中凝血酶濃度高[19]。血漿蛋白C和凝血酶是促纖維化介質,參與了肺纖維化的形成過程,具體機制仍有待進一步探索。

1.3 活動減少 IPF患者由于進行性發展的肺間質纖維化使得肺功能不斷惡化,患者出現越來越嚴重的限制性呼吸困難,活動耐力較一般人群明顯降低,臨床中許多患者在肺間質纖維化中后期常因稍事活動即感呼吸困難而不得不依靠輪椅或臥床?；顒訙p少可導致血流速度減慢,血流速度減慢易發生血液淤滯則是發生VTE的危險因素。

1.4 糖皮質激素的應用 雖然目前糖皮質激素用于治療IPF 仍 存 在 爭 議,2011 年ATS/ERS/JRS/ALAT 官 方 指南[31]不建議單用糖皮質激素或者糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療IPF,但由于至今沒有循證醫學證據證明任何藥物治療IPF有效,對于一些特發性肺纖維化急性加重 (acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis,AE-IPF)患者來說,激素不失為一種治療選擇,可減輕炎癥反應,減少應激,故糖皮質激素常作為經驗性治療用藥[32-33],臨床上通常給予急性加重的IPF 患者甲潑尼龍500～1 000 mg治療1～3 d,之后逐漸減量,而有研究發現當近期糖皮質激素累積量為1 000～2 000 mg 時,發生VTE 的風險最高[34],故糖皮質激素的應用與靜脈血栓栓塞事件呈正相關。

1.5 性別、年齡、吸煙史 性別、年齡、吸煙史是發生高凝狀態的危險因素,Barco 等[35]的研究發現與男性相比,女性出現孤立遠端深靜脈血栓形成的概率更高 (因此發生近端深靜脈血栓形成的概率更低),且年齡以55～75歲多見。這一研究支持了靜脈血栓與性別、年齡相關的觀點。Elkhalifa[36]的研究發現吸煙者較不吸煙者的血小板計數較低,凝血酶原時間、國際標準化比值縮短,推測吸煙影響出凝血系統。IPF的中位診斷年齡為68.4歲,多見于有吸煙史的男性[1]。對于IPF患者易發生靜脈血栓栓塞事件是否與上述因素有關有待進一步研究證實。

2 抗凝藥物的選擇

目前臨床常用的抗凝藥物有華法林、胃腸外抗凝藥物(包括普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉等)、新型口服抗凝藥物 (利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等)。盡管有大量證據表明凝血級聯反應與肺部炎癥和纖維化有關[7,12,19,27,30],且在肺纖維化動物模型中凝血酶抑制劑、活化蛋白C和霧化肝素的治療顯示出潛在獲益[37],但在實際臨床治療中抗凝治療對IPF患者是否有益仍存在爭議,以下總結了幾種抗凝劑在IPF患者中的使用情況。

2.1 華法林 華法林為維生素K 拮抗劑,是臨床常用的抗凝藥物。盡管早年Kubo等[38]的研究發現給予抗凝治療(首次住院給予華法林,因AE-IPF再次住院時予低分子肝素)后患者的呼吸困難癥狀較前改善,生存期延長。但后來多項臨床研究表明在缺乏其他抗凝指征的IPF患者中使用華法林進行預防性抗凝治療患者的受益少,病死率增加[37,39-40],不除外Kubo等[38]的研究中因AE-IPF 再次住院時使用低分子肝素改變了研究的結局。Noth 等[39]的一項華法林用于IPF的雙盲、隨機、安慰劑對照的試驗中發現華法林組全因死亡率較安慰劑組高。Tomassetti等[37]的一項回顧性隊列研究發現,接受抗凝劑 (華法林)治療的患者較未接受抗凝劑治療的患者生存率較低,疾病進展較快。在2016年Kreuter等[40]也通過研究分析也得出類似結論。有研究發現維生素K 拮抗劑影響多種凝血因子、非凝聚性維生素K 依賴蛋白和蛋白C (和蛋白S)水平,其中蛋白C是一種具有抗凝血劑和細胞保護特性的因子[41]。這支持了華法林加速病情進展,縮短IPF 患者的生存時間。2011年IPF官方指南[31]強烈建議不要在IPF患者治療中使用華法林。有研究者提出低分子肝素和新型抗凝劑或許可以替代華法林用于IPF的抗凝治療[42-43]。

2.2 肝素 肝素包括普通肝素和低分子肝素。在肺纖維化動物模型中,證實霧化吸入肝素可改善肺纖維化程度[44],Markart等[45]的臨床研究中發現IPF 患者對霧化吸入肝素的安全性和耐受性良好。近年也有多項國內研究證實低分子肝素可降低IPF患者高凝狀態,改善其臨床癥狀。有相關研究顯示在近端腎小管上皮細胞中,硫酸乙酰肝素糖胺聚糖可以抑制促纖維化因子的釋放,這在一定程度上解釋了肝素治療間質纖維化的有益作用[46],也為存在高凝狀態的IPF患者使用肝素預防性抗凝提供了參考依據。

2.3 新型抗凝藥物 參與肺纖維化凝血級聯反應主要為內皮損傷激發的外源性凝血途徑,參與的凝血因子有組織因子、Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ。有學者推測新的、更特異的抗凝劑和選擇性Ⅹ因子抑制劑或許不會增加IPF 的病死率[47]?；沁_肝癸鈉是第一個獲得美國食品和藥物管理局批準用于預防和治療VTE的藥物,它是基于肝素的人工合成的Ⅹ因子選擇性抑制劑,較低分子肝素具有出血風險小、不與血小板結合、不延長出血時間、與普通藥物沒有藥物相互作用的優點。其他常用的新型口服抗凝劑有利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等。但是目前國內外對新型抗凝劑用于IPF抗凝的研究甚少,此方面有較大的研究空間。

2.4 生物制劑——重組人可溶性血栓調節蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin,rh TM)rh TM 是一種新型生物制劑,具有抗凝和抗炎作用,目前已在日本批準用于彌漫性血管內凝血,主要通過減少凝血酶介導的凝血和促進蛋白C 活化來調節凝血途徑。Tsushima等[20]的一項概念驗證研究中發現AE-IPF患者血漿纖維蛋白原降解產物、D-二聚體和凝血酶-抗凝血酶復合物水平顯著升高,在AE-IPF 患者中使用rh TM 使氧合和血管內凝血障礙得到了顯著改善[20]。隨后Kataoka等[48]的一項研究以給予rh TM 序貫低分子肝素抗凝治療作為試驗組和僅給予低分子肝素抗凝治療作為對照組,其余治療相同,最終發現接受rh TM 治療提高了AE-IPF 的3個月存活率。而近期日本一項采用隨機、雙盲、安慰劑對照的研究得出了與其矛盾的結論,與安慰劑組相比,rh TM 組3個月生存率低于安慰劑組,發生出血不良事件高于安慰劑組,該研究不推薦使用rh TM 治療AE-IPF[49]。rh TM 在我國尚未獲得批準上市,對于rh TM 用于IPF 患者的抗凝治療的有效性及安全性仍需進行大量前臨床階段研究探索。

3 總結與展望

目前對于IPF尚無明確的抗凝治療指南,但是其存在高凝狀態基本是可以肯定的,因IPF患者本身中位生存期較短,最終死因或許并不是單純死于肺間質纖維化所致呼吸衰竭,有很大可能與VTE (尤其是肺栓塞)相關,這需要足夠數量的尸檢結果來證實此類患者是否死于肺栓塞等血栓栓塞事件。對于IPF患者給予抗凝治療到底會延長其生存期還是加速其死亡,既往研究得出了完全矛盾的結果。Kubo等[38]得到的結論是給予華法林抗凝治療后患者的呼吸困難癥狀較前改善,生存期延長;而隨后更多研究得出的結論是與對照組相比,使用華法林的試驗組生存期縮短。雖然在2011年官方指南中也強烈建議不要在IPF治療中使用華法林,但這并不代表對于有VTE高風險的IPF患者禁止使用抗凝藥物。因為許多研究表明肝素、低分子肝素、新型抗凝藥物、生物制劑或許對IPF患者有益。美國胸科醫師學會循證臨床實踐指南推薦內科住院患者使用Padua評分量表進行VTE 風險評估[50],當評分≥4 分時,考慮存在血栓高風險,而對IPF患者是否啟用抗凝治療需基于收益和風險評估,并對患者密切關注,治療過程中受到監測。迄今為止,對IPF患者進行抗凝治療的研究藥物僅局限于華法林與肝素或者低分子肝素,新型抗凝藥 (如磺達肝癸鈉)或新型口服抗凝藥應用于IPF患者預防性抗凝治療的臨床研究比較少,或可進行相關的前瞻性研究,以指導將來IPF的抗凝用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突