經皮二尖瓣鉗夾術在二尖瓣反流治療中的應用

丁建東，馬根山

(東南大學附屬中大醫院 心內科，江蘇 南京 210009)

二尖瓣反流(mitral regurgitation, MR)是最常見的心臟瓣膜疾病，也是心力衰竭的常見原因[1-2]。65歲以上人群中有明顯(中度或重度)MR患者較為常見。美國研究顯示，75歲以上人群中MR患病率高達9.3%[3]。美國另一項研究[4]顯示，人群中輕度(+)、中度(++)、中重度(+++)及重度(++++)MR發病率分別為19.2%、1.6%、0.3%及0.2%。目前沒有中國MR流行病學準確的數據，但通過類比美國流行病學數據估測，中國需要干預治療的MR患者約為750萬，重度MR患者約為550萬[5]。中國醫學科學院阜外醫院的研究[6]表明，中度或重度MR患者中40%以上為老年住院患者，且伴發基礎疾病比例高，心功能差，手術風險評分高。而極低的治療率(0.5%)預示著具有微創和安全等優點的治療手段[如經皮二尖瓣鉗夾術(MitraClip)]具有極大發展前景[5]。本文作者就MR應用MitraClip治療作一簡單述評。

1 MR的病因及Carpentier分型

二尖瓣由前葉、后葉、腱索、乳頭肌、瓣環和左心室壁組成。2個瓣葉在前外交界和后內交界處相連接，均有相應的腱索和乳頭肌。二尖瓣前葉和后葉分別可分成3個扇葉，后葉天然的2個切跡將后葉分成3個部分，從前外交界向后內交界方向，依次為外側P1、中間P2、內側P3。前葉與之對應的區域依次為外側葉A1、中間葉A2、內側葉A3(見圖1)。

A.二尖瓣前葉; AC.前外交界; Ao.主動脈; LA.左心耳; P.二尖瓣后葉; PC.后內交界

MR的病因可分為原發性和繼發性[8]。原發性MR是由瓣膜自身病變引起的，主要由退行性病變、感染、炎癥等因素導致，表現為瓣葉脫垂、腱索斷裂等。繼發性MR是由左心室擴張和功能障礙或二尖瓣環擴張引起的，而二尖瓣結構完整。二尖瓣環擴張可由左心室或左心房擴張引起，例如心房纖顫。繼發性MR還分2個亞組，即缺血性和非缺血性。缺血性MR存在明顯的冠狀動脈疾病，其原因可能是局部室壁運動異常伴乳頭肌功能障礙，或缺血性心肌病伴整體左心室功能障礙。非缺血性MR發生在擴張型心肌病。確定MR的病因非常重要,有助于選擇二尖瓣治療技術以及藥物治療方案，且是患者長期預后的重要獨立預測因素。

形態學上，MR可以根據Carpentier系統進行分類。目前提出了規范化的MR“功能分型”[9-10]，有助于指導MR的介入治療。MR病變“功能分型”主要依賴超聲。Ⅰ型:瓣葉活動正常而瓣膜功能失調；Ⅱ型:瓣葉活動過度的瓣膜功能失調(瓣膜脫垂)；Ⅲ型:瓣葉活動受限的瓣膜功能異常，Ⅲa類指一個或多個瓣葉的運動在瓣葉開放或關閉時受到限制導致不同程度的狹窄或反流，Ⅲb類指一個或多個瓣葉的運動在瓣葉關閉時受到限制導致的反流(此類病變多為缺血性導致)[10]。

2 MR的外科治療

外科手術修復仍然是MR的主要治療選擇。二尖瓣修復優于置換術的優勢已得到充分證實。這些優勢包括降低圍手術期死亡率，更好地保護左心室收縮功能，心內膜炎風險降低，通常無須抗凝，耐久性更高，無須再次手術，長期存活率可能更高[11]。然而，約50%符合二尖瓣治療指征的患者因心力衰竭、高齡或其他合并癥而未能接受手術[12]，因此需要替代的、侵入性較小的治療策略。

3 MR的MitraClip治療

MitraClip(Abbott Vascular, Santa Rosa, CA, USA)的原理是基于Alfieri的緣對緣修復技術，將二尖瓣前葉和后葉抓住，從而將1個反流孔改變為2個(反流孔面積變小)，進而改善或消除MR[13]。2003年6月27日委內瑞拉第1例臨床人類MitraClip植入成功[14]。僅僅5 d后，美國第1例MitraClip也宣告植入成功。隨后開展的EVEREST Ⅱ研究(the Endovascular Valve Edge-to-Edge Repair Study)以及近期公布的TVT研究結果均證實了MitraClip的安全性及有效性[15-16]。2013年美國食品藥品監督管理局(FDA)初步批準MitraClip用于治療外科二尖瓣手術高危的癥狀性退行性MR(Carpentier Ⅱ型)患者。

隨后2個隨機對照試驗即COAPT研究[17]和MITRA-FR研究[18]，評估了MitraClip對功能性MR患者的療效。COAPT研究納入了614例中度至重度功能性MR的心力衰竭患者，藥物治療無效，手術并發癥風險高。COAPT研究結果表明，MitraClip治療策略不僅降低了患者的全因死亡率(29.1%vs.46.1%,P<0.001)和心衰再入院比例(35.8%vs. 67.9%,P<0.001)，同時改善了患者的活動耐力和生活質量；而亞組分析同樣表明，無論病因(缺血性或非缺血性)、性別、年齡、是否心臟再同步化(CRT)治療等，心功能Ⅱ～Ⅳ級合并二尖瓣中-重度(+++)和重度(++++)反流的HF患者，MitraClip治療策略均能獲益。COAPT研究首次證實了MitraClip治療心衰合并功能性MR的安全性和有效性。2019年美國心臟病學會(ACC)公布了COAPT研究的2項結果：(1) 超聲評估顯示MitraClip治療對心功能和預后有進一步的改善；(2) MitraClip 不僅改善了患者預后，同時還改善了患者的生活質量。2019年3月FDA擴大MitraClip治療的適應證，將其作為功能性MR(Carpentier Ⅰ型和Ⅲb型)的治療選擇之一。

MITRA-FR研究納入了嚴重功能性MR的心衰患者，隨機分為MitraClip治療組和藥物治療組，兩組的死亡率相似(24.3%vs. 22.4%)。MITRA-FR研究與COAPT研究結果有明顯差異，其原因主要有：(1) 入選標準不同，COAPT研究入選標準更為嚴格。(2) COAPT 研究入組患者更多,隨訪時間更長，共入組614例患者，隨訪24個月；而MITRA-FR入組304例患者，隨訪時間只有12個月。(3) 兩者使用藥物存在差異，COAPT研究對藥物的使用控制更嚴格，即最大耐受劑量的優化藥物治療，而MITRA-FR研究并沒有十分注重藥物的調整。(4) COAPT研究中器械相關并發癥的發生率更低。

亞洲人口超過40億，文化多樣性。然而，與美國和歐洲相比，MitraClip的使用起步緩慢[19]。MitraClip亞太注冊研究(MARS)是2011年2月啟動的多國家、多中心注冊研究項目，旨在描述MitraClip在亞太地區的經驗。到目前為止，來自8個國家和2個地區(澳大利亞、新加坡、新西蘭、印度尼西亞、越南、泰國、中國、馬來西亞，中國臺灣、香港)的17個中心參與了此研究項目。2014年，對來自5個國家(澳大利亞、中國、印度尼西亞、馬來西亞和新加坡)8個心臟中心的145例患者在2011年2月至2013年10月的30 d結果進行了分析[20]。主要療效結果是30 d時MR降低至≤++。安全性結果為30 d無重大不良事件(定義為死亡、心肌梗死、非選擇性心臟手術、腎功能衰竭、輸血≥400 ml、通氣時間>48 h、敗血癥和新發心房顫動)，共有142例患者接受了MitraClip手術，53.5%(76例)的患者為功能性MR，45.8%(65例)的為退行性MR，0.7%(1例)的為混合性MR，手術即刻成功率為93.7%(133例)?；€時，31.7%的患者屬于NYHA Ⅰ～Ⅱ級，而30 d時為82.1%(P<0.001)?；€時沒有患者MR≤++，而30 d時76.8%(109例)患者MR≤++(P<0.001)，表明MitraClip在減少血流返流方面是有效的，并且具有良好的短期安全性結果[20]。日本因AVJ-514試驗[21]已于2019年4月批準MitraClip的臨床應用。Lee等[22]報道了在中國臺灣對20名患者進行MitraClip的早期經驗，單中心研究顯示高危組即刻手術成功率(95%)、安全性(無圍手術期MAE)和低30 d死亡率(5%)。與基線相比，1個月時MR和NYHA功能分級也有顯著改善。

2012年5月26日由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士[23]帶領的團隊成功完成了國內首例MitraClip手術。2020年6月中國國家藥品監督管理局(NMPA)批準MitraClip上市。2021年1月中國醫學科學院阜外醫院進行了國內其上市后的首例臨床應用，目前MitraClip僅僅在國內幾個大的心臟中心開展。我們在江蘇省內首先開展了該項技術，顯示了良好的臨床效果(詳見“二尖瓣鉗夾術專題”專欄的下一篇報道)。

MitraClip不僅適應證在擴大，其產品還在不斷改進。在中國批準使用的為第3代產品NTR及XTR。MitraClip G4是最新產品，它的鉗夾數量擴大到4個，包括2個更寬的夾子，使醫生可以根據患者獨特的二尖瓣解剖結構來定制而獲得更好的治療效果。如果需要，MitraClip允許醫生在手術中一次抓握1個或2個二尖瓣瓣葉，以降低手術難度。此外，還可以提供心房壓力監測，以實時監測手術效果。MitraClip G4已獲得FDA批準及CE認證。

在目前的MR治療中，MitraClip正在迅速發展成為一種革命性治療方法。臨床試驗、注冊數據、創新使用以及業界內的合作有望促使設計的持續改進，以簡化其使用并擴大適應證范圍。另一個非常重要的方面是此技術心臟團隊的建立，該團隊通過跨學科和多學科合作為決策奠定基礎，并為患者提供最佳的治療方案。