丙泊酚對急性顱腦損傷腦保護作用機制的研究進展

余智馗, 王鵬霞, 王學軍

(1青海大學醫學院, 青海 西寧 810000; 2青海紅十字醫院麻醉科, 青海 西寧 810000)

顱腦損傷是世界范圍內一個重大的公共衛生問題, 具有較高的致死率及致殘率, 尤其是在青年人群及未成年人群中, 給社會和家庭造成了巨大的負擔。 據統計, 在所有外傷性死亡原因中, 腦外傷位居首位, 我國腦外傷的人口死亡率約為13/10萬, 與其他發達國家報告的死亡率相近[1]。 急性顱腦損傷患者的預后與第一時間接受的處理和治療有著密切聯系, 常須進行急診手術, 但腦部侵入性操作易引發機體應激反應, 造成腦組織繼發性損傷[2]。 因此圍術期的腦保護治療措施不可或缺。 麻醉醫生務必熟悉顱腦損傷后的主要病理生理變化并制定恰當的麻醉方案, 保障患者生命安全和手術成功。 目前, 丙泊酚作為臨床最常用的靜脈麻醉藥, 在發揮鎮靜作用的同時對中樞神經系統的保護作用也受到了重點關注。

1 顱腦損傷的主要病理生理改變

顱腦損傷是指患者頭部受到打擊、撞擊等損傷, 直接或間接造成大腦功能異常。 顱腦損傷按損傷機制可分為原發性顱腦損傷和繼發性顱腦損傷。 原發性顱腦損傷是指由于外力的原因導致腦挫裂傷、出血及軸突損傷[3]; 繼發性顱腦損傷指的是患者創傷后的血腦屏障破壞, 內分泌功能障礙等疾病, 微循環通透性增加并阻礙腦循環, 導致腦水腫和腦出血等[4]; 這2種損傷方式常相繼發生甚至同時發生, 導致患者的病情較為嚴重和復雜。 顱腦損傷患者的病理生理改變主要包括以下幾個方面。

1.1 顱內壓升高, 腦缺血損傷

顱內壓(intracranial pressure, ICP) 是指顱腔內容物對顱腔壁上所施加的壓力, 正常范圍為5～15 mmHg。 在顱腦損傷情況下, 廣泛性顱骨凹陷骨折引起顱腔空間狹小; 以及繼發性腦損傷形成腦水腫, 引起顱內容物體積增加; 還有顱腦損傷刺激交感神經腎上腺髓質軸釋放大量兒茶酚胺類物質, 均可使ICP升高。 ICP不斷持續升高, 當ICP超過臨界閾值(22 mmHg)時[5], 腦灌注壓會急劇下降, 并導致腦氧供不足, 腦血流量調節功能障礙, 腦組織缺血缺氧, 腦水腫形成, 使腦組織體積進一步增加, 甚至移位形成腦疝, 最終導致腦干受壓造成呼吸衰竭、心搏驟停。

1.2 血腦屏障破壞, 造成腦水腫

血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)主要由腦基底膜、毛細血管內皮細胞和星形膠質細胞等組成, 其作用是通過限制物質交換調節大腦微循環平衡。 顱腦損傷時腦組織內鈣離子聚積, 進入腦血管平滑肌細胞, 使腦血管痙攣, 局部腦組織缺血, 內皮細胞缺血缺氧, 膜流動性降低, 通透性增加, 嚴重者出現微血管內皮細胞與基底膜連續性破壞, 管壁壞死[6]。 顱腦損傷后一些有害物質異常釋放, 也可導致BBB損害。 如顱腦損傷后氧自由基產生增多, 它可攻擊腦微血管內皮細胞, 使內皮細胞膜脂質層和基底膜破壞, 造成BBB受損, 使微循環通透性增高, 主要表現為對水分及鈉離子、鉀離子等小分子物質的通透性增加, 產生局限性腦水腫。 重型顱腦損傷后 4～12 h 常發生彌漫性腦血管擴張、腦血流及灌注異常增多, 可引起BBB通透性增高, 血漿滲出至腦實質間隙中, 產生彌漫性腦水腫[7]。

1.3 脂質過氧化反應, 細胞死亡

顱腦損傷后, 腦內血腫出血性腦梗死和腦挫裂傷均可使血管內紅細胞進入腦實質內, 釋放大量鐵離子, 通過過氧化作用攻擊脂肪形成自由基, 自由基在線粒體中引發惡性循環, 抑制電信號傳導, 導致過量的超氧化物產生, 并激活線粒體通透性轉變和誘導線粒體外膜去極化[8]。 自由基還可攻擊蛋白質和核酸造成腦氧化損傷[9]。 超氧自由基不但直接損害腦組織, 還能催化組織產生自由基循環反應, 形成越來越多的自由基。 除此之外, 一些有害因素可導致鈣離子平衡系統功能失控, 使細胞內游離鈣急劇增多, 稱之為細胞鈣超載。 鈣超載可引起線粒體內氧化磷酸化過程異常, 阻斷ATP產生, 并使線粒體電子轉移, 導致氧自由基形成[10]。 氧自由基與被激活的磷脂酶、蛋白酶一起破壞細胞膜結構, 導致脂質過氧化反應, 造成氧自由基循環反應。 脂質過氧化反應增多, 導致溶酶體與蛋白酶和磷酸耗竭, 使細胞結構破壞及功能受損, 最終發生水腫死亡。

1.4 炎癥反應

在急性顱腦損傷后, 受影響的腦組織中會發生炎性反應。 同時, 各種炎性因子和趨化因子在炎癥部位積聚。 這些炎性因子參與顱腦損傷整個過程, 其造成損傷嚴重程度與急性顱腦損傷的預后關系密切[11]。 其中在眾多炎性因子中以白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)為主要表達, 它們可以使損傷腦組織中的中性粒細胞及單核細胞聚集、浸潤并誘導細胞間的黏附分子表達, 進一步加重炎癥反應[12]。 雖然神經炎癥反應的初衷是為了在神經修復過程中發揮作用, 但其也可引起顱腦損傷后繼發性損傷。 因此采取必要的抗炎措施, 控制炎癥反應的作用范圍及持續時間以消除炎性因子的有害影響, 是顱腦損傷后炎癥反應期的一種積極治療手段。

2 丙泊酚在急性顱腦損傷手術中的腦保護作用

顱腦損傷作為臨床上常見急危重癥, 患者常存在不同程度的顱內壓升高, 影響腦組織的灌注壓及腦細胞功能, 甚至可引起腦疝而導致患者在短時間內死亡。 因此, 急性顱腦損傷手術中對腦組織進行有效保護和治療, 顯得尤為重要[13]。 相對靜吸復合麻醉與其他靜脈麻醉藥, 丙泊酚全憑靜脈麻醉具有改善腦氧代謝、維持腦灌注壓、抗炎抗脂質過氧化反應、保護神經元及預后良好等優勢[14]。

2.1 改善腦血流及腦代謝

丙泊酚對循環系統有一定抑制作用, 可引起血壓、ICP下降, 心肌血液灌注及腦氧耗量下降, 通過減少氧的代謝使用, 有益于維持腦部能量供需平衡, 增加腦組織對缺氧的耐受性[15]。 潘麗芳[16]研究發現, 丙泊酚組患者術中、術畢和術后1 h 時ICP、腦氧分壓水平均優于瑞芬太尼麻醉對照組, 說明丙泊酚可避免ICP升高, 并改善腦氧代謝。 李慶凱[17]在115例急性重型顱腦損傷手術患者中觀察到, 與咪達唑侖相比, 丙泊酚明顯降低術中、術后3 h末ICP和腦氧分壓, 縮短術后初醒時間, 提示丙泊酚具有一定的腦保護作用, 可促進受損腦功能恢復, 提高生存質量。

2.2 抗脂質過氧化反應

丙泊酚的化學名稱為2-6-二異丙基苯酚, 屬于烷基酚類化合物, 具有高度脂溶性, 易聚集在細胞脂質雙分子層, 可提供一定的細胞抗氧化損傷保護能力。 而且丙泊酚還可與氧自由基發生反應, 通過生成惰性自由基減輕高活性自由基的脂質過氧化反應[18]。 Hsiao等[19]通過體外培養豬細胞建立離體IR模型, 用流式細胞儀和酶聯免疫吸附法分別測定活性氧(ROS)和TNF-α, 結果發現, 在體外IR模型中, 與七氟醚相比, 丙泊酚組ROS和TNF-α水平均顯著降低。 提示丙泊酚在細胞水平上能顯著抑制ROS的形成。 在一項大鼠液壓沖擊顱腦損傷模型中, Luo等[20]研究發現, 丙泊酚可通過減弱小膠質細胞活化, 抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達, 減少ROS生成, 發揮腦保護作用。 蔡文沂[21]研究發現, 與咪達唑侖相比, 丙泊酚組術畢、術后1 h時 Glu、丙二醛水平低于對照組, SOD 高于對照組, 提示丙泊酚可促SOD 合成, 提高機體自由基清除能力, 減輕機體過氧化損傷。

2.3 抑制細胞因子介導的炎癥反應

細胞因子是指由免疫原或其他刺激源誘導產生的低分子量可溶性蛋白質, 具有在細胞間傳遞信息及調節免疫功能, 包括IL, 干擾素, TNF, 集落刺激因子等, 可根據對炎癥反應的不同作用分為致炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。 Zhang等[22]研究發現, 蛛網膜下腔出血后24 h, 腦組織內TNF-α和IL-1β含量升高, 丙泊酚可顯著降低蛛網膜下腔出血大鼠腦組織TNF-α和IL-1β的表達(P<0.01)。 Liu等[23]在通過改良Feeney法建立大鼠顱腦損傷的模型中發現, 經丙泊酚治療后, 顱腦損傷大鼠IL-1、IL-6及TNF-α的蛋白表達均顯著降低, 其神經功能評分亦明顯降低, 證明丙泊酚可通過抑制炎癥反應減輕腦外傷所致的神經功能損害。

2.4 減輕腦水腫, 保護血腦屏障

在顱腦損傷早期, 腦血流量下降及缺氧使Na, K-ATP酶發生障礙, 水分子進入細胞增多, 導致腦細胞腫脹。 水通道蛋白(aquaporins, AQP)是特異性水通道, 主要介導水分子正?？缒まD運, 發揮調節腦內水含量的重要作用。 除此之外, 血管內皮生長因子(vascular endothellad growth factor, VEGF)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)及熱休克蛋白(Heatshock proteins, HSPS)均在維持BBB完整方面起重要作用。 Lee等[24]通過動物實驗發現, 經丙泊酚治療后, 腦缺血再灌注損傷小鼠星形膠質細胞AQP-1、AQP-4、MMP-2、MMP-9和VEGF的表達均減少, 從而減輕了腦水腫和BBB損傷。 Sun等[25]觀察到丙泊酚對缺氧小鼠星形膠質細胞HSP27和HSP32表達有保護作用, 通過增加HSP27和HSP32的表達可減輕缺氧損傷的BBB完整性。 綜上所述, 丙泊酚可通過抑制AQP、MMP及VEGF的表達, 并促進HSP的表達來避免BBB破壞, 減少由血漿進入腦組織的興奮性氨基酸, 維持腦損傷后腦組織內外離子平衡, 保護細胞內鈉泵的完整性, 減輕細胞毒性損害和腦水腫形成。

3 結語

綜上所述, 顱腦損傷后的病理生理改變涉及眾多復雜生化級聯反應, 給患者預后帶來嚴重不良影響。 因此, 圍術期急性顱腦損傷手術患者腦保護的應用策略一直深受麻醉醫生關注及探討。 諸多研究表明丙泊酚具有一定的腦保護作用, 其主要機制可能與降低ICP、抗炎、抗脂質過氧化反應及減輕腦水腫有關。 然而目前更深層次的機制研究多集中于動物實驗, 未來仍需開展更多高質量、大樣本臨床研究, 以增加其在臨床應用中的安全性和有效性。