血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平與行急診靜脈溶栓治療腦梗死患者預后關系

楊曉麗，邵祥忠，黃曉勇

（南通大學附屬海安市人民醫院神經內科，南通 226600）

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）為急診常見病種，具有高發病率、高死亡率、高致殘率和高復發率的“四高”特點［1］。目前公認的急診處理方法為以阿替普酶為主的靜脈溶栓治療［2］。但研究表明，急診靜脈溶栓雖可快速早期恢復患者腦部供血、縮短缺血損害時間、縮小梗死面積和改善神經損害，溶栓后可出現顱內出血、血管再閉塞和缺血再灌注損傷等溶栓并發癥，影響患者預后［3］。另有研究指出，除溶栓并發癥外，急診靜脈溶栓治療腦梗死患者預后還可受年齡、溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、梗死體積、側支循環等影響［4］。頸動脈粥樣硬化與急性腦梗死關系密切［5］。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是具有血管特異性的炎癥標志物，C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎癥和組織損傷的非特異性標志物，兩者均為參與動脈粥樣硬化發生和發展的重要促炎因子［6］。神經元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是參與糖酵解途徑的烯醇化酶，在腦組織細胞活性最高。近年研究發現，ACI 患者血清NSE 呈動態變化，參與疾病的發生和發展，且與患者病情和預后密切相關［7］。B 型鈉尿肽前體（B-type natriuretic peptide precursor，pro-BNP）是反映心功能的指標。研究發現，血清pro-BNP 水平與非心源性ACI 患者預后密切相關［8］。本研究探討了血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平與行急診靜脈溶栓治療腦梗死患者預后的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年4 月～2019 年4 月醫院急診收治入院的76 例行急診靜脈溶栓治療的ACI 患者入組，利用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評估溶栓后90d 預后情況，將mRS 評分0～2 分者納入預后良好組，mRS 評分3～6 分者納入預后不良組。納入標準：①18～85 歲；②符合急性腦梗死診斷標準［9］；③發病后24h 內入院；④接受阿替普酶靜脈溶栓治療。排除標準：①嚴重心、肝、腎功能不全；②合并惡性腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病、內分泌系統疾??；③近6 個月皮質激素、雌激素治療史；④已接受溶栓等相關治療者。預后良好組42 例，男性26 例，女性16 例，年齡33～75 歲，平均年齡為（62.48±10.13）歲，發病至治療時間（3.23±1.14）h。預后不良組34 例，男性23 例，女性11 例，年齡35～82 歲，平均年齡為（63.67±11.25）歲，發病至治療時間（3.25±1.13）h。兩組患者年齡、性別和發病至治療時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。研究經本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 溶栓治療 注射用阿替普酶（德國勃林格殷格翰公司，注冊證號S20160055，規格50mg*注射用水50mL/瓶），0.9mg/kg，最大劑量不超過90mg，先靜脈推注總量的10%，剩余部分在60min 內持續靜脈滴注；溶栓后24h，頭顱CT 排除腦出血后，給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，生產批號20171021），口服，100～300mg/d，硫酸氫氯氯吡格雷片（法國Sanofi Winthrop Industrie 公司，國藥準字J20130083），口服，75mg/d，抗血小板治療。

1.2.2 Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平測定溶栓前急診采集患者靜脈血8mL，其中4mL 分裝至兩個抗凝管內，4mL 分裝至兩個普通血清管，3000r/min 離心10min，取血清；采用免疫層析法測定血清Lp-PLA2水平，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司，儀器采用該公司生產的免疫定量分析儀（QMT8000）；采用酶聯免疫吸附法測定血清pro-BNP、NSE 和CRP 水平，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，儀器采用美國賽默飛世爾公司生產的酶標儀（Multiskan Sky）。

1.2.3 神經功能及預后評估 分別于溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 利用NIHSS 量表評估患者神經功能，得分為0～42 分，分數越高提示神經功能缺損越嚴重。于溶栓后90d 利用mRS 量表評估患者預后，得分為0～6分，0～2 分提示預后良好，3～6 分提示預后不良。

1.3 觀察指標 比較不同預后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相關性，不同預后患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 評分，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分相關性，影響患者溶栓后90d 預后的危險因素，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 對患者預后的評估價值。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料用mean±SD 表示，兩組比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗。計數資料用頻數（%）表示，采用卡方非校正法。危險因素采用Logistic 回歸分析。相關性采用Pearson 分析。繪制受試者工作特征曲線（Receiver operator characteristic curve，ROC），計算曲線下面積（Area under curve，AUC），計算截斷值下的特異度和敏感度。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 不同預后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平比較 預后不良組患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平高于預后良好組，差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見表1。

表1 不同預后患者溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平比較

2.2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平相關性 表2 結果顯示，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平，兩兩均呈顯著正相關關系（P<0.05）。

表2 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP水平相關性

2.3 不同預后患者NIHSS 評分比較 溶栓后24h、14d和90d 兩組患者NIHSS 評分低于溶栓前，差異具有統計學意義（P<0.05）；預后不良組患者溶栓前、溶栓后24h、14d 和90d 的NIHSS 評分高于預后良好組，差異具有統計學意義（P<0.05）。結果見表3。

表3 不同預后患者NIHSS評分比較

2.4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分相關性 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分均呈顯著正相關關系（P<0.05）。結果見表4。

表4 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP與溶栓前NIHSS評分相關性

2.5 患者溶栓后90d 預后影響因素多因素Logistic回歸分析 溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 評分為影響患者溶栓后90d 預后的獨立危險因素（P<0.05）。結果見表5。

表5 患者溶栓后90d預后影響因素多因素Logistic回歸分析

2.6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 對患者預后的評估價值 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 評估患者預后的敏感度分別為73.5%、73.2%、94.1%、52.9%，特異度分別為97.6%、81.0%、83.3%、54.8%，AUC 分別為0.811、0.778、0.767、0.772。結果見表6，圖1。

表6 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP對患者預后的評估價值

圖1 血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE及CRP預測患者預后的ROC曲線

3 討論

2016 年上海奉賢區戶籍居民腦卒中發病及死亡現狀調查顯示，腦卒中發病率為387.78/10 萬，死亡率為104.49/10 萬，其中腦梗死占全部腦卒中的83.66%［10］。2016 年湖北鄂州市鄂城區居民心腦血管疾病發病和死亡特征調查顯示，心腦血管疾病發病率為486.47/10 萬，以腦梗死為主，死亡率為275.06/10 萬，腦出血死亡率最高，其次為腦梗死［11］。以阿替普酶為主的重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑是目前唯一受美國食品藥品監督管理局批準的治療ACI 的靜脈溶栓藥物。研究表明，ACI 患者使用阿替普酶急診靜脈溶栓治療相比于常規治療療效顯著，可顯著提高治療預后，但治療后腦出血發生風險較高，導致部分患者預后不良［12］。目前，關于ACI 患者急診靜脈溶栓治療預后方面的研究有很多，常用的評估預后的方式有量表評估、影像學檢查、實驗室檢查等。量表和影像學檢查可因評估者的主觀或經驗等原因造成結果偏差。為解決這一問題，尋求更具有警示性、簡便性、準確性的生化指標，對患者治療和預后具有重要意義。

CRP 是在機體受到感染或組織損傷時急劇上升的蛋白質，為全身性炎癥標志物。超敏C 反應蛋白（High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）與CRP 本質上是同一種物質。研究表明，ACI 患者hs-CRP 水平顯著升高，且與梗死面積和入院時NIHSS 評分呈顯著正相關，可為早期診斷和病情評估提供依據［13］。Lp-PLA2 是由成熟巨噬細胞等炎性細胞分泌的具有促氧化磷脂水解作用的磷脂酶，可通過水解低密度脂蛋白表面氧化的磷脂，促進炎癥進展和動脈粥樣硬化改變。研究表明，Lp-PLA2 水平與動脈硬化性腦梗死患者病情呈顯著正相關［14］。與CRP 比較，Lp-PLA2 對動脈粥樣硬化診斷的特異性更高。pro-BNP 是由心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素，主要表達于心室和腦組織中。研究表明，ACI 患者血清pro-BNP 水平顯著升高，其水平變化可作為反映ACI 病情和預后的指標［15］。NSE 是評估神經細胞損傷嚴重程度和預后的敏感指標。而腦神經細胞損傷是ACI 患者重要病理特征。研究表明，ACI 預后不良患者血清NSE 水平顯著高于預后較好者，NSE 可反映ACI 患者神經元損傷程度，并與預后存在關聯［16］。本研究在患者溶栓前采集其靜脈血測定各指標水平發現，預后不良患者溶栓前具有高水平的Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP，符合以往研究結果，提示溶栓前具有較高炎癥反應水平、較重腦神經元損傷和動脈粥樣硬化的ACI 患者預后不良風險較大，該類患者溶栓期間可采取針對性的防治措施，以改善預后。相關性分析得出，血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP水平，兩兩均呈顯著正相關關系，提示在ACI 發生、發展及預后轉歸過程中，以上四種生物標志物可能具有協同作用。NIHSS 量表是評估ACI 患者神經功能缺損程度的常用指標。研究表明，阿替普酶可有效促進ACI患者神經功能恢復，溶栓前NIHSS 評分是影響患者預后的重要因素之一［17］。本研究結果顯示，溶栓后24h、14d 和90d 兩組患者NIHSS 評分低于溶栓前，符合以往研究結果，預后不良組患者溶栓前、溶栓后24h、14d和90d 的NIHSS 評分高于預后良好組，同時血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 與溶栓前NIHSS 評分均呈顯著正相關關系，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平越高，患者溶栓后神經功能恢復越差，預后越差。進一步Logistic 回歸分析得出，溶栓前Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 水平和NIHSS 評分為影響患者溶栓后90d 預后的獨立危險因素，提示溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 的測定對治療方案的制定以及預后的評估具有重要價值。ROC 曲線分析得出，四個指標中Lp-PLA2 和NSE 對患者預后評估價值相對較高，其次為pro-BNP，因CRP 為全身性炎癥標志物，其敏感度和特異度相對較低。

綜上所述，溶栓前血清Lp-PLA2、pro-BNP、NSE 及CRP 水平與行急診靜脈溶栓治療ACI 患者病情和預后有關，有可能成為行急診靜脈溶栓治療ACI 患者預后預測指標。本研究尚存在不足之處，（1）未對四項指標兩兩聯合、三項聯合和四項聯合對急診靜脈溶栓治療ACI 患者預后評估價值進行探討；（2）未探討四項指標影響預后的機制，擬在今后研究中進一步分析。