不同用藥時間泮托拉唑用于肝硬化上消化道出血的安全性及復發風險觀察

賈 嬌，季秀麗

（1.榆林市第二醫院消化內科，榆林 719000，2.西安交通大學第一附屬醫院長安區醫院藥學部，西安 710199）

肝硬化屬于臨床常見肝病，常見并發癥為上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）［1］。肝硬化病患一旦出血難以制止，會對患者生命形成危害［2］。已有研究表明，泮托拉唑對肝硬化靜脈高壓造成的食管胃底靜脈曲張有較好治療效果［3］。藥物在機體的分布、吸收、代謝與時間或許有著重要的關聯，恰當選取給藥時段，合理明確給藥時長間隔和藥停時間，都可能有益于藥物充分發揮藥效，并減少毒副作用及復發風險。為了評估不同時間泮托拉唑治療肝硬化上消化道出血的安全性及復發風險，我院分別于夜間、白天靜脈滴注泮托拉唑治療肝硬化UGIB，比較其臨床療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月～2020 年3 月榆林市第二醫院消化內科收治的肝硬化UGIB 患者120 例，隨機分為觀察組與對照組。觀察組60 例，其中女性34例，男性26 例；年齡49～77 歲，平均（64.82±8.83）歲；病程2～5 年，平均（3.18±0.35）年；肝炎性肝硬化47例，酒精性肝硬化13 例；Child-Pugh 分級［4］：A 級23例，B 級37 例。對照組60 例，其中女性32 例，男性28例；年齡42～79 歲，平均（66.80±9.56）歲；病程2～5年，平均（3.11±0.62）年；肝炎性肝硬化46 例，酒精性肝硬化14 例；Child-Pugh 分級：A 級25 例，B 級35 例。兩組一般資料相似（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）肝硬化合并UGIB 診斷符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》中的相關標準［5］；（2）有嘔血或便血表現；（3）入組前兩周未接受泮托拉唑治療；（4）獲得研究對象及其家屬的知情同意。

1.3 排除標準 （1）主要臟器功能異?；驉盒阅[瘤、精神疾病者；（2）因其他疾病導致的消化道出血；（3）凝血障礙者；（4）同時參與其他項目研究者。

1.4 方法 入院后兩組病患均采取常規輸液保肝支持療法，將生長抑素（海南雙成藥業股份有限公司，國藥準字H20066874）先緩慢靜脈注射0.25mg 用作負荷劑量，隨后及時行0.25mg/h 的靜脈輸液給藥，或依據病況藥劑可加量至0.375mg/h 甚至0.5mg/h，待出血止住后再持續用藥72h，可預防再出血。在此基礎上采取靜滴泮托拉唑（武漢天安醫藥科技有限公司，國藥準字H20113405），滴注1 次/d。觀察組按時間規律于晚間21：30～22：00 靜脈輸注泮托拉唑；對照組白天靜脈滴注同等劑量的泮托拉唑，但不固定某一具體時間。實時監測血壓，調節給藥速率，共持續治療5 天。

1.5 觀察指標 （1）臨床療效評估標準：根據《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》［6］將療效分為①顯效：用藥72h 內嘔血、黑便等病癥消除，生命體征恢復平穩，胃液中無血跡；②有效：用藥72h 內嘔血和便血明顯改善，生命體征較平穩，胃液中無血跡或略帶血跡；③無效：用藥72h 后出血仍不能緩解，生命體征不穩定，胃液中有紅色液體?？傆行?（顯效+有效）/總樣本數×100%。（2）止血時間以出血停止時間作為判斷；輸血量參考《2015 年英國肝硬化靜脈曲張出血防治指南》［7］中的相關指征時予以輸血；統計并記錄兩組住院時間。（3）分別于患者入院及用藥結束后使用全自動生化分析儀（LD - 460 型，洛陽靈達醫療科技有限公司）及其配套試劑以免疫透視比濁法檢測血清高敏C 反應蛋白（hs-CRP）水平；以化學發光免疫分析法檢測血清皮質醇（COR）、胰高血糖素（GCG）水平；以分光光度法檢測血清-氧化氮（NO）水平；全部操作嚴格按照SOP 執行。（4）治療后隨訪12 個月，統計并記錄兩組復發出血發生情況；肝性腦病根據west haven 分級［8］診斷；依據《肝功能的檢查方法與評價》［9］中的檢查方法，判斷并統計治療后肝功能恢復正常者。（5）統計并記錄兩組不良反應發生情況，主要包括惡心、嘔吐、眩暈、頭疼和腹脹等方面。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0 進行統計分析，計數資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗；計量資料以mean±SD 表示，組間對比采用獨立樣本t 檢驗，組內對比采用配對t 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者止血時間、輸血量、住院時間比較 觀察組止血時間、輸血量、住院時間均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者止血時間、輸血量、住院時間比較

2.3 兩組患者實驗室指標比較 兩組患者治療后hs-CRP、COR、GCG 均顯著低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者治療后NO 與本組治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結果見表3。

表3 兩組患者實驗室指標比較

2.4 兩組預后情況比較 隨訪12 個月內，兩組均未出現死亡、失訪患者。治療后觀察組復發出血率、肝性腦病發生率顯著低于對照組（P<0.05），肝功能恢復正常率顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組預后情況比較［n（%）］

2.5 兩組患者不良反應比較 觀察組不良反應總發生率顯著低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應比較［n（%）］

3 討論

現階段臨床常用泮托拉唑治療肝硬化UGIB，可緩解返流胃液對食管及胃黏膜的刺激和腐蝕［10］。另有研究顯示，24 h 中夜間門靜脈壓更易升高，會導致肝硬化UGIB 率明顯高于日間［11］。

本研究結果顯示，觀察組在常規治療基礎上輔以夜間規律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 可顯著提高療效。泮托拉唑為脂溶性弱堿性藥物，可在高酸性條件下的胃壁細胞分泌小管處與H+結合，產生亞磺酰胺與H+-K+-ATP 酶結合后，此酶就失去活性，加之泮托拉唑對胃壁細胞頂端膜構成的分泌性微管完成特異性抑制，短時間內顯著提升胃內pH 值并維持到6.0 之上。有研究證實［12］：人體胃酸分泌晚間顯著高于日間。因此，夜間靜滴泮托拉唑是抑制H+-K+-ATP 酶再生后再次分泌胃酸的最佳時間，止血作用明顯。

本研究結果顯示，觀察組方案治療肝硬化UGIB 具有較高的經濟效應?？紤]到夜間門靜脈血流增多，門靜脈壓力升高，造成食管胃底曲張靜脈破裂出血和胃酸分泌增多而腐蝕食道、胃黏膜導致靜脈曲張破裂和黏膜糜爛出血，而日間輸藥導致夜間泮托拉唑濃度降低，對胃酸的抑制效果下降；或也可能與夜間病患所處熟睡時段，反應能力相對較弱相關。夜間產生出血容納在胃內并積累，當清晨醒來才覺察到惡心等不適而出現嘔血或便血等病狀。而夜間用藥，即可有效防治出血。

本研究發現在常規治療基礎上輔以夜間規律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 在抑制機體炎癥反應和應激反應上與日間不固定使用泮托拉唑治療差異不明顯。既往研究［13］顯示：肝硬化并發UGIB 時會致使肝臟合成hs-CRP，并激發體內應激狀態，會增加出血隱患。有研究［14］已表明，泮托拉唑能夠有效緩解機體應激反應程度，抑制機體分泌炎癥因子，對臨床癥狀改善及止血治療具有一定的積極意義。本研究兩組治療后hs-CRP、COR 和GCG 均得到顯著下降，與該研究結果一致。

本研究發現，在常規治療基礎上輔以夜間規律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 預后情況良好，更能促進患者早日康復。因此，依據人體的生物節律性結合藥物的作用和藥動學特性，科學有效的選取較佳給藥時段，對于充分發揮泮托拉唑有效性及提高用藥安全性十分必要。

綜上，在常規治療基礎上輔以夜間規律時間使用泮托拉唑治療肝硬化UGIB 可有效提升患者臨床療效及用藥安全性，顯著降低復發風險，值得臨床推廣。