利伐沙班在肺栓塞抗凝治療中的應用及對血氣指標、D-D、IL-6 水平的影響

李 芳，阿選德，馬明銘

（西寧市第一人民醫院呼吸內科，西寧 810000）

急性肺栓塞（acute Pulmonary Embolism，APE）指因空氣、血栓等外源性或內源性栓子造成的肺動脈堵塞，繼而引發肺循環功能障礙的一組臨床綜合征，此類患者多表現為胸痛胸悶、心慌、呼吸困難等［1-2］。近年來，我國APE 發病率呈逐年升高的趨勢，其已成為臨床上高發病率的第三大常見心血管疾病，且具有高病死率和高致殘率，嚴重危害患者生命健康［3-4］。目前，臨床上針對APE 患者的治療多采取抗凝治療，如口服華法林鈉片等，盡管此種療法已取得了一定的成效，但個體間療效差異較大、起效慢。利伐沙班作為一種Xa 因子抑制劑，可用于靜脈血栓栓塞的預防治療中，近年來有學者發現，其對APE 的治療可能也有一定效果［5］?，F階段，有關利伐沙班在APE 抗凝治療中的應用及對血氣指標、D-二聚體（D-Dimer，D-D）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平的影響仍在進一步的探討中。因此，本研究選取了2019 年1 月～2020 年9 月本院收治的82 例APE 患者，對比了華法林鈉片和利伐沙班在APE 患者治療中的療效及其對血氣、凝血功能及血清炎性因子指標的影響，以期為臨床指導用藥提供數據資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年9 月本院收治的82 例APE 患者，采用隨機數值表法分為觀察組和對照組各41 例。對照組：男25 例，女16 例；年齡34～66 歲，平均（50.32±7.62）歲；PESI 分級：1 級6 例，2 級13 例，3 級16 例，4 級6 例。觀察組：男23 例，女18 例；年齡35～65 歲，平均（49.56±7.14）歲；PESI 分級：1 級5 例，2 級13 例，3 級18 例，4 級5 例。兩組各方面比較無顯著差異（P>0.05），均衡可比。醫院倫理委員會通過此項目，患者了解并同意參與。

1.2 納入標準 ①均符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》［6］中APE 相關診斷標準，伴不同程度胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀；②年齡18～75 周歲；③對受試藥物無過敏反應；④自愿配合本試驗，完成所需治療及檢測。

1.3 排除標準 ①有藥物過敏史、慢性腎衰竭史、冠脈成形術史、心肌梗死史等；②合并慢性肺栓塞、肺動脈高壓、慢性阻塞性肺疾病等；③合并冠心病、急慢性感染性疾病、心臟瓣膜病、急性腦血管疾??；④有活動性出血、凝血功能異常者；⑤免疫力低下、肝腎功能異常者；⑥合并惡性腫瘤者；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.4 方法 兩組患者均在療程開始前2d 予低分子肝素鈣（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190，1mL：5000IU）治療，5000IU/次，2 次/d，皮下注射。對照組加予華法林鈉片（芬蘭奧利安 Orion Corporation，注冊證號 H20171095，3mg/片）治療，3mg/次，1 次/d，口服。觀察組加予利伐沙班片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20180075，10mg/片）治療，10mg/次，1 次/d，口服。兩組治療1 周后均停止低分子肝素鈣治療，僅口服藥物，治療療程為4 個月。

1.5 療效評價 于治療結束后評估兩組臨床療效，參考相關文獻［7］將其劃分為3 個等級：①顯效，胸痛、呼吸困難等癥狀體征消失，且血液動力學、影像學均提示栓塞征象消失；②有效，上述臨床癥狀體征及檢查結果明顯改善；③無效，未達到上述標準甚至惡化?？傆行?（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.6 觀察指標 血氣分析指標：于治療前后，采用血氣生化分析儀檢測血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。凝血功能指標：于治療前后，采用Sysmex CA1500 凝血儀檢測活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）；采用酶聯免疫法檢測D-D水平，試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。血清炎性因子：于治療前后，采用酶聯免疫法檢測血清IL-6水平，試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?；采用cobas INTEGRA 400 Plus 全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。記錄用藥期間藥物不良反應。

1.7 統計學方法 數據分析采用SPSS 22.0 軟件，計數資料以%表示，采用χ2檢驗；計量資料以mean±SD表示，先行正態性檢驗，若滿足正態性且兩組間方差齊，組間及組內兩時間點比較分別采用兩樣本獨立t 檢驗、配對t 檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為

90.24%，稍高于對照組的80.49%，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 臨床療效對比［n（%）］

2.2 兩組患者血氣分析指標比較 治療后，兩組患者PaO2明顯上升，PaCO2明顯下降（P<0.05）；組間同時間點比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 血氣分析指標對比

2.3 兩組患者凝血功能指標對比 兩組患者治療后患者的D-D 水平明顯下降，APTT、PT 水平明顯上升（P<0.05）；且觀察組治療后D-D 水平明顯低于對照組同期，APTT、PT 水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 凝血功能指標比較

2.4 兩組患者血清炎性因子水平比較 兩組患者治療后患者的CRP、IL-6 水平明顯下降（P<0.05）；且觀察組治療后CRP、IL-6 水平明顯低于對照組同期（P<0.05）。見表4。

表4 血清炎性因子水平對比

2.5 兩組患者不良反應情況比較 治療期間，觀察組不良反應總發生率為4.88%，明顯低于對照組的19.51%（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應情況比較［n（%）］

3 討論

研究顯示［8］，引發APE 的原因多樣，除了常見的血栓栓塞以外，脂肪栓塞、空氣栓塞、羊水栓塞等因素也可導致APE 的發生?，F階段，臨床對APE 患者的治療手段主要有介入療法、外科療法及內科保守療法等，其中，抗凝和溶栓治療是內科保守療法中最為常用的基本治療手段，適用于各種類型APE 患者，在APE 的治療中占據重要地位。

華法林鈉片是用于APE 治療的傳統抗凝藥物之一，已獲得臨床廣泛應用，然而其療程較長，部分患者療效不理想，且需要實時監測患者的INR 值和凝血功能。利伐沙班則是一種新型口服藥物，與華法林鈉片相比，使用利伐沙班治療無需實時監測用藥期間患者的INR 值和凝血功能［9-10］。

本研究結果顯示，使用華法林鈉片和利伐沙班對于治療APE 均有一定效果，均能有效改善患者的血氣指標，但兩組治療后的總有效率及PaO2、PaCO2水平比較無明顯差異，提示利伐沙班和華法林鈉片在治療APE 方面療效相當，均可獲得滿意的治療療效，改善患者血氣指標。血清D-D 是交聯纖維蛋白在凝血酶與凝血因子Ⅻ共同作用下產生的可溶性降解產物，能反應體內高凝狀態和繼發性纖溶功能亢進情況，被視作是一種良好的血栓形成的標志物，并可用于APE 的診斷及療效評估等方面［11-12］。本研究對比了兩組患者的凝血功能變化情況發現，對APE 患者采取利伐沙班治療后，患者的D-D 水平明顯下降，APTT、PT 水平明顯上升，且效果優于華法林鈉片。當APE 發生時，患者體內凝血、纖溶系統的活性上升，血清D-D 水平也迅速增高，患者口服利伐沙班后，該藥物可通過與凝血級聯反應中的Xa 因子相結合來對其產生抑制作用，從而阻斷內源性、外源性凝血途徑，有效延長APTT、PT，降低血清D-D 水平。此外，利伐沙班具有與其他藥物及食物相互作用少、吸收迅速、生物利用度高等優勢，我們推測其可能是造成利伐沙班對凝血功能改善更佳的原因之一。

研究顯示［13］，APE 發生后，肺組織因缺血、缺氧會引發中性粒細胞、巨噬細胞大量分泌CRP 和IL-6 等炎性細胞因子，造成凝血因子的進一步激活。本研究顯示，對APE 患者采取利伐沙班治療后，患者的血清炎性因子水平較治療前顯著下降，且效果優于華法林鈉片，提示使用利伐沙班治療有助于進一步降低炎癥水平，這可能也是該藥物能更好改善凝血功能的機制之一。國內學者報道［14-15］，利伐沙班具有生物耐受性好、出血風險小、副作用少等優勢，不良事件發生率較低。本研究結果顯示，觀察組不良反應總發生率明顯低于對照組，與既往研究類似，證實了使用利伐沙班可降低不良反應風險，安全性較高。

綜上所述，利伐沙班或華法林鈉片均可用于治療APE 患者，效果顯著，但與華法林鈉片治療相比，利伐沙班有助于進一步降低D-D、IL-6 水平，改善凝血功能及炎癥水平，且不良反應更少，對肺栓塞抗凝治療具有更為積極的意義。