早期食管癌ESD術后放療病例2例

柯鈴鈴，齊健

早期食管癌通過內鏡治療創傷小、術后生活質量好，但當病灶浸潤黏膜下深度≥200 μm，或伴有淋巴管或血管浸潤時，發生轉移的概率可達30%以上，則需要追加外科手術和(或)放化療[1-2]。內鏡黏膜下切除術(endoscopic submucosal resection，ESD)術后黏膜缺損范圍≥3/4食管環周，食管狹窄的發生率增至66%～100%，這也限制了ESD應用于早期食管癌[2-3]。本文介紹了2例病灶環周≥2/3周的早期食管癌患者，行ESD術后追加放療，同時使用激素預防狹窄后，未發生嚴重的食管狹窄，保持了較好的生活質量。

1 病例資料

病例1，男，53歲。因“進食后胸痛2月”于2019年9月5日收入武漢大學中南醫院，患者2個月前無明顯誘因出現進食后胸痛，以進刺激性食物為著，偶有胸悶，無吞咽困難等不適。入院后查腫瘤標志物鱗狀細胞癌抗原5.82 ng/mL(正常值<1.5 ng/mL)。內鏡示食管距門齒31～37 cm右側壁見片狀發紅，表面糜爛，環管腔2/3；放大內鏡結合窄帶成像見病灶邊界清晰，食管上皮內乳頭狀微血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)增粗，管徑粗細不均，呈花環狀，可見直徑約0.2 cm網絡樣乏血管區，局部見少許非袢狀增粗血管，直徑<4 mm；超聲見起源于黏膜層低回聲病灶，內部回聲均勻，黏膜下層、固有肌層尚清晰。內鏡診斷食管黏膜病變(早癌可能，IPCL-B2型，AVA-samll，M3-SM1可能)；活檢病理為食管鱗狀細胞癌。同位素全身骨顯像、腦MRI、胸部和全腹部平掃及增強CT未見淋巴結及遠處轉移。綜合考慮為早期食管癌，但有黏膜下浸潤的可能性，與患者溝通后選擇內鏡治療，必要時追加手術或放化療。

圖1 內鏡檢查圖像 A：普通白光內鏡；B：窄帶成像內鏡；C：放大內鏡結合窄帶成像；D：超聲內鏡

9月12日行ESD術，術后組織病理檢查：鱗狀細胞癌，腫瘤侵及黏膜下深層(1 000 μm)，未見明確脈管內瘤栓及神經侵犯,側切緣及基底緣凈。由于該患者腫瘤細胞浸潤至黏膜下層200 μm以上，淋巴結轉移風險高，評估后追加放療。

9月17日開始口服醋酸潑尼松片(規格5 mg)，起始量40 mg/d，連續服用2周后減1片，以后每周減1片，減至1片維持，共服用3個月。9月25日胃鏡下行鈦夾標記術：手術部位見片狀潰瘍，管腔未見狹窄，普通胃鏡通過無阻力。鈦夾標記術后開始病變區放療，每周照射5次，每次劑量2 Gy，共照射25次(50 Gy/25 F)。10月25日復查胃鏡示：管腔輕度狹窄，普通胃鏡可通過，無明顯阻力。10月30日完成放療療程后出院，逐漸出現吞咽固體食物哽咽感。12月5日復查胃鏡示：手術部位見白色瘢痕，表面稍粗糙，管腔輕度狹窄，普通胃鏡通過無阻力。至8月10日患者吞咽困難未加重。

圖2 術后創面及病理 A：內鏡下ESD術后創面；B：術后病理形態(HE染色，×200)，箭頭所示浸潤最深處

病例2，患者男，60歲。因“腹脹3月，體重下降20 d”于2020年6月1日收入武漢大學中南醫院，患者3個月前無明顯誘因出現腹脹，無吞咽困難等不適，近20天體重下降約4 kg。入院后查胸部增強CT示：食管下段管壁增厚，余未見明顯強化灶。內鏡示食管距門齒約37～39 cm見不規則糜爛灶，表面發紅，可見不規則乳頭樣凸起，邊界可見，環管腔約3/4周，環周徑最大處幾乎全周，放大內鏡結合窄帶成像見病灶呈棕色，邊界清晰，IPCL呈花環狀，未見明顯增粗血管；復方碘溶液染色見病灶呈不規則不染區，邊界清晰，中央可見粉紅征，余食管黏膜呈花斑樣多發淡染區。超聲探頭置于食管病灶處，見左側、后、右側壁起源于黏膜層低回聲病灶，黏膜下層尚清晰，基底部光滑完整。內鏡診斷:食管黏膜病變(早癌，0-Ⅱb，IPCL-B1型，M2可能)，未見明顯黏膜下層侵犯；活檢病理為食管鱗狀細胞癌。綜合考慮為早期食管癌。

6月8日行ESD術，術后組織病理檢查：食管鱗狀細胞癌，腫瘤侵及黏膜肌層，可見脈管內瘤栓，未見明確神經侵犯，側切緣及基底緣凈。由于患者切除病變可見脈管內癌栓，復發轉移風險高，建議追加手術或放化療，患者拒絕進一步治療。

6月12日開始口服醋酸潑尼松片(規格5 mg)40 mg/d，6月15日患者出院，服用激素1月后自行停用，逐漸出現吞咽固體食物哽咽感。7月30日門診復查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔中度狹窄，普通胃鏡不能通過，更換超細胃鏡可通過，無阻力。囑患者繼續口服潑尼松片40 mg/d，并建議行放化療，患者拒絕化療，選擇單純放療。次日行鈦夾標記術后開始病變區放療，每周照射5次，每次劑量2 Gy，共照射27次(54 Gy/27 F)。9月9日完成放療療程后出院，囑患者醋酸潑尼松片每周減1片至停服。2021年1月5日查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔輕度狹窄，普通胃鏡通過有輕度阻力感。2022年5月24日查胃鏡示：距門齒39 cm瘢痕處管腔稍狹窄，普通胃鏡通過無阻力?；颊咴V吞咽固體食物哽咽感消失，至8月10日無明顯不適。

圖3 ESD術后復查內鏡 A：9月25日；B：10月25日；C：12月5日

圖4 內鏡檢查圖像 A：普通白光內鏡；B：窄帶成像內鏡；C：復方碘染色；D：超聲內鏡

圖5 術后創面及病理 A：內鏡下ESD術后創面；B：術后病理形態(HE，×200)，箭頭所示脈管內瘤栓；C：術后免疫組化形態(CD31，×200)，箭頭所示脈管內瘤栓

圖6 ESD術后復查內鏡 A：2020年7月30日；B：2021年1月5日；C：2022年5月24日

2 討論

2例患者術前檢查未發現淋巴結及遠處轉移，病灶浸潤深度未超過黏膜下深層，病灶環周≥2/3周，術后發生食管狹窄的可能性大，根據中國早期食管癌診治共識[2]，符合內鏡下治療的相對適應證，有內鏡治療的可能。由于食管癌對放療敏感，放療也是食管癌根治性手段之一，早期和中晚期食管癌均可采用根治性放療，早期食管癌根治性放療效果更好。早期食管癌ESD術后放化療與外科手術療效相當[4-5]，與根治性放化療相比，局部復發率更低[6]，術后放療可殺滅手術殘留的腫瘤細胞，消滅微小轉移灶及主癌灶外遺留的癌灶，防止局部復發和遠處轉移，提高術后局部區域控制率。同時據文獻報道，放療不會加重食管狹窄，反而有可能減輕術后狹窄的發生[7]。結合患者的治療意愿，最終選擇ESD+術后早期放療+激素預防狹窄的治療方案。

食管狹窄是由瘢痕形成所致，成纖維細胞是參與瘢痕組織形成病理過程的主要細胞群之一，瘢痕的形成可能與成纖維細胞功能障礙有關，成纖維細胞增殖和凋亡之間平衡受損，導致成纖維細胞異常增殖，成纖維細胞活性增加導致細胞外基質分泌過多，這可能是瘢痕形成的重要因素[8-9]。在一項以豬為研究對象探究食管ESD術后狹窄原因的實驗中，發現除了成纖維細胞分泌的膠原纖維產生沉積以外，大量梭形肌成纖維細胞的出現，并進一步收縮，固有肌層不斷變薄，也是狹窄的形成的原因[10]。術后食管狹窄是限制ESD應用于黏膜缺損范圍≥3/4食管環周患者的主要原因，因此，術后如何預防或減輕食管狹窄的發生是改善患者生活質量的重要措施。

大量臨床研究證明糖皮質激素可以降低食管ESD術后狹窄發生率[11-14]，糖皮質激素可抑制炎性因子釋放和聚集，減輕組織損傷；抑制膠原蛋白的形成速率，抑制新生細胞的遷移速度，控制梭形肌成纖維細胞的生成，避免固有肌層變薄[10,15]。對于非環周食管大面積病變內鏡下切除術后的患者，激素目前仍是預防術后狹窄的主要方法，但對于環周ESD術后的患者，激素無明顯預防作用，且多為難治性狹窄[1,3]。

在體外實驗中，X線照射可以誘導細胞衰老，被照射后的成纖維細胞表現為細胞衰老標志物β-半乳糖苷酶活性(SA-b-gal)染色陽性、細胞增大、細胞周期的G0/G1期延長、衰老相關基因p21、p16和p27的表達在mRNA和蛋白水平上均上調，一旦細胞進入衰老程序，就被限制了復制能力，它們就停止分裂并經歷一系列劇烈的形態和代謝變化，抑制成纖維細胞增殖[8-9]；X線照射可以促進成纖維細胞凋亡和降低瘢痕疙瘩中的膠原蛋白水平[16]；同時，X線照射可誘導血管內皮細胞衰老，抑制血管生成[17-18]。通過以上途徑，可以有效防止瘢痕形成。

綜上所述，2例患者ESD術后黏膜缺損范圍≥3/4食管環周，且第二名患者近乎全周切除，極易發生難治性狹窄，同時術后病理證實均超過了早期食管癌內鏡下治療的適應證，但隨訪結果表明ESD+術后早期放療+激素預防狹窄的治療有效，ESD聯合早期放療可有效控制腫瘤的復發和轉移，同時激素聯合放療對防治狹窄有協同作用，甚至可能改善狹窄，提高患者的生活質量。所以，對于術前檢查評估可能超過早期食管癌內鏡下治療適應癥的患者，在與患者充分溝通后，ESD+術后早期放療是可選擇的治療方案。