組織膠聯合聚桂醇治療胃底靜脈曲張療效和安全性的Meta分析

高霞,王林恒,2,張偉戈,2,王婷玉,孟捷,2

【提要】目的 系統評價內鏡下組織膠聯合聚桂醇治療胃底靜脈曲張的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，搜集關于組織膠聯合聚桂醇治療胃底靜脈曲張的隨機對照試驗(RCT)和隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年6月，由2名評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究偏倚后，采用RevMan5.3 軟件進行Meta分析。結果 共納入22個研究(10個RCT，12個隊列研究)，2 325例患者。Meta結果顯示，與單用組織膠相比，組織膠聯合聚桂醇能提高術后6個月(OR=2.12，95% CI 1.31～3.43，P=0.002)和12個月(OR=2.88，95% CI 1.27～6.53，P=0.01)胃底靜脈曲張(GV)改善率，降低術后1個月(OR=0.32，95% CI 0.13～0.78，P=0.01)、3個月(OR=0.29，95% CI 0.14～0.57，P=0.0003)和6個月(OR=0.36，95% CI 0.23～0.55，P<0.00001)再出血率，縮短GV緩解時間(MD=-2.40，95% CI -3.14～-1.67，P<0.00001)和消失時間(MD=-2.33，95% CI -3.84～-0.82，P=0.002)，同時降低排膠再出血(OR=0.46，95% CI 0.22～0.98，P=0.04)、異位栓塞(OR=0.24，95% CI 0.09～0.65，P=0.005)及術中出血(OR=0.33，95% CI 0.15～0.77，P=0. 01)發生率，但會增加術后1個月潰瘍面積(MD=2.56，95% CI 2.01～3.12，P<0.00001)。兩組的止血成功率、術后1個月GV改善率、術后12個月再出血率、局部潰瘍、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、菌血癥發生率以及死亡率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 組織膠聯合聚桂醇能提高遠期胃底靜脈曲張改善率，降低近期再出血率，減少并發癥的發生。

胃底靜脈曲張(gastric varices，GV)是肝硬化失代償期的常見并發癥，其破裂出血的發生率為15%～30%，且因其大小、形態、位置和側支血管的多樣性大，血流豐富，一旦破裂，出血量多，止血難度大，病情發展迅速，如治療不及時或病情控制不佳，病死率可達45%～55%，且初次干預后即使病情得到控制，仍有3%～89%再出血的風險[1-4]。目前消化內鏡是診斷及治療胃底靜脈曲張破裂出血(gastric variceal bleeding, GVB)的主要手段，不僅操作相對簡單，而且止血迅速，創傷小，很大程度上提高了GVB的治療效果。其中內鏡下組織膠注射治療療效確切，止血效果顯著，能有效消除曲張靜脈，已成為GV及GVB一線治療和二級預防方案[3,5]。但研究發現組織膠注射術后容易發生異位栓塞、近期排膠出血、局部黏膜壞死等并發癥，且單獨應用無法阻礙新生曲張靜脈的產生，再出血率仍難以控制[6-8]。聚桂醇作為一種廣泛應用的硬化劑，能促使局部產生血栓，通過炎癥、纖維化的作用，達到預防曲張靜脈再出血及新生血管形成的目的，彌補了傳統單獨組織膠注射治療的不足[9]。鑒于此，組織膠和聚桂醇的聯合應用在GV及GVB的治療中得到廣泛推廣。我國組織膠注射方法主要是李坪教授創立的“三明治夾心法”，以往多為組織膠聯合碘油、0.9%氯化鈉、50%葡萄糖或蒸餾水，目的主要是為了防止組織膠與器械的誤粘合，并無任何治療作用[10]。而改良“三明治夾心法”，用組織膠聯合聚桂醇，優勢互補，不僅可以提高臨床療效，還可降低再出血發生率[11]，現為進一步客觀評價其療效，本研究對國內外現有相關隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和隊列研究結果進行系統分析，探討組織膠聯合聚桂醇治療GVB的臨床療效，為GVB的治療方式選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、VIP、WanFang Data和 CBM數據庫，搜集關于組織膠聯合聚桂醇治療GV的RCT和隊列研究，檢索時限均從建庫至2020年6月。中文檢索詞包括：胃底靜脈曲張、聚桂醇、組織膠等；英文檢索詞包括：gastric varices、tissue adhesive、 lauromacrogol等。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型

隨機對照試驗(RCT)和隊列研究。

1.2.2 研究對象

明確診斷為胃底靜脈曲張的患者，不限國家、種族、年齡、性別。

1.2.3 干預措施

試驗組采用改良“三明治夾心法”于胃曲張靜脈內注射組織膠及聚桂醇；對照組采用傳統“三明治夾心法”于胃曲張靜脈內注組織膠聯合碘油或0.9%氯化鈉或50%葡萄糖或蒸餾水。

1.2.4 結局指標

主要結局指標(參考《食管胃底靜脈曲張內鏡下診斷和治療規范試行方案》[12]標準)：止血成功率；GV改善率(術后1、6、12個月)；再出血率(術后1、3、6、12個月)。次要結局指標：GV緩解時間；GV消失時間；GV組織膠總用量；一個月后潰瘍面積。安全性指標：不良反應發生率(排膠再出血、術中出血、發熱、異位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、局部潰瘍及菌血癥)；死亡率(全因死亡率、出血相關性死亡率)。

1.2.5 排除標準

①治療措施聯合其他內鏡操作(如套扎術、金屬鈦夾夾閉等)；②文摘、會議文獻、個案報道、經驗總結等；③研究數據不完整或統計結果不包含上述結局指標；④重復發表的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者嚴格根據納入和排除標準單獨篩選文獻、提取資料并交相核對數據，如有異議則通過討論或與第3位研究者協商解決。文獻篩選時首先根據文獻題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，剩下文獻再進一步閱讀全文決定是否納入。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息：研究文獻的題目、第一作者、發表的雜志及發表時間等；②研究對象的基線特征：各組的樣本量、年齡、性別等；③干預措施的具體細節：藥物類別、劑量、注射頻次等以及隨訪周期；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入文獻的偏倚風險評價

由2名研究者獨立對納入的研究進行偏倚風險評價，隨機對照試驗(RCT)按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價，隊列研究按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa quality scale，NOS)進行偏倚風險評價，≥6分者為高質量研究[13]，將風險評價結果交叉核對，如遇分歧，則通過咨詢第3位研究者解決。

1.5 統計處理

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初篩共獲得737篇文獻，經逐層篩選后，最終共納入22個研究(10個RCT，12個隊列研究)，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed(n=17)、The Cochrane Library(n=7)、EMbase(n=82)、CNKI(n=236)、VIP(n=59)、WanFang Data(n=222)和 CBM(n=114)

2.2 納入研究的基本特征

納入文獻共有2 325例患者，其中試驗組1 218例，對照組1 107例。試驗組和對照組納入研究的基本特征如年齡、性別等差異均無統計學意義(P>0.05)，提示試驗組與對照組組間基線一致，具有良好的可比性。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入的RCT研究共10個，其中4篇提及采用隨機數字表、計算機隨機、區組隨機分組，余6篇僅提及“隨機”，未論述具體分組方法，2個研究采用密閉信封隱藏，1個研究結局測量者施盲，其余均未提及具體隨機隱藏方法和盲法，所有研究結果數據報告完整，但關于選擇性報告評分結果及其他偏倚來源均未敘述，結果見表2。納入的12個隊列研究，NOS評分均≥6分，提示均為高質量研究，具體結果見表3。

表2 納入 RCT 偏倚風險評價結果

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價結果 (分)

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 止血成功率

6個研究[14,17,26-27,31,33]報告了止血成功率，固定效應模型Meta分析結果顯示，組織膠聯合聚桂醇組止血效果略優于單純組織膠組，但是差異無統計學意義(OR=1.79，95%CI0.78～4.10，P=0.17),見圖2。

圖2 聯合組與單藥組止血成功率比較的Meta分析

2.4.2 GV改善率

2個研究[16,34]報告了術后1個月GV改善率，3個研究[30,32,34]報告了術后6個月GV改善率，5個研究[18,24,27-28,31]報告了術后12個月GV改善率。隨機效應模型Meta分析結果(圖3)顯示，組織膠聯合聚桂醇組的術后1個月GV改善率略優于單純組織膠組，但差異無統計學意義(OR=1.60，95%CI0.71～3.60，P=0.26)；術后6個月(OR=2.12，95%CI1.31～3.43，P=0.002)和12個月(OR=2.88，95%CI1.27～6.53，P=0.01)GV改善率均高于單純組織膠組，差異有統計學意義。提示組織膠聯合聚桂醇組的遠期GV改善率高于單純組織膠組。

圖3 聯合組與單藥組GV改善率比較的Meta分析

2.4.3 再出血率

4個研究[22,26,29,33]報告了術后1個月再出血率，4個研究[6,26,29,33,]報告了術后3個月再出血率，7個研究[15,19-20 26,31,33-34]報告了術后6個月再出血率，6個研究[18,24,27,28,31,33]報告了術后12個月再出血率。隨機效應模型Meta分析結果(圖4)顯示，組織膠聯合聚桂醇組的術后1個月[OR=0.32，95%CI(0.13，0.78)]，P=0.01]、3個月[OR=0.29，95%CI(0.14，0.57)，P=0.0003]和6個月[OR=0.36，95%CI(0.23，0.55)，P<0.00001]再出血率均低于單純組織膠組，差異有統計學意義；但兩組術后12個月再出血差異無統計學意義[OR=0.53，95%CI(0.28，1.01)]，P=0.05]。提示組織膠聯合聚桂醇組的近期再出血率低于單純組織膠組，遠期效果尚待進一步研究。

圖4 聯合組與單藥組再出血率比較的Meta分析

2.4.4 GV緩解時間

3個研究[21,23,25]報告了GV緩解時間，固定效應模型Meta分析結果(圖5)顯示，組織膠聯合聚桂醇組GV較單純組織膠組更快得到緩解，差異有統計學意義(MD=-2.40，95%CI-3.14～-1.67，P<0.00001)。

圖5 聯合組與單藥組GV緩解時間比較的Meta分析

2.4.5 GV消失時間

2個研究[23,25]報告了GV消失時間，隨機效應模型Meta分析結果(圖6)顯示，組織膠聯合聚桂醇組胃曲張靜脈較單純組織膠組更快消失，差異有統計學意義[MD=-2.33，95%CI(-3.84，-0.82)，P=0.002]。

圖6 聯合組與單藥組GV消失時間比較的Meta分析

2.4.6 1個月后潰瘍面積

2個研究[6,14]報告了一個月后潰瘍面積，固定效應模型Meta分析結果(圖7)顯示，組織膠聯合聚桂組的術后一個月潰瘍面積比單純組織膠組更大，差異有統計學意義[MD=2.56，95%CI(2.01，3.12)，P<0.00001]。

圖7 聯合組與單藥組1個月后潰瘍面積比較的Meta分析

2.4.7 死亡率

12個研究[6,14-15,19-20,23-24,27,30-31,33-34]報告了全因死亡率，2個研究[20-22]報告了出血相關性死亡率，隨機效應模型Meta分析結果(圖8)顯示，組織膠聯合聚桂醇組和單純組織膠組的全因死亡率[OR=0.95，95%CI(0.56，1.63)]，P=0.86]及出血相關性死亡率[OR=1.00，95%CI(0.14，7.25)]，P=1.00]差異無統計學意義。

圖8 聯合組與單藥組死亡率比較的Meta分析

2.4.8 不良反應發生率

對報道了排膠再出血、術中出血、發熱、異位栓塞、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、局部潰瘍及菌血癥不良反應發生情況的研究進行Meta分析，結果顯示組織膠聯合聚桂醇組的排膠再出血發生率[OR=0.46，95%CI(0.22，0.98)]，P=0.04]、異位栓塞發生率[OR=0.24，95%CI(0.09，0.65)]，P=0.005]及術中出血發生率[OR=0.33，95%CI(0.15，0.77)]，P=0.01]均低于單純組織膠組，差異有統計學意義，兩組局部潰瘍、胸骨后疼痛、腹痛、腹脹及菌血癥發生率差異無統計學差異，見表4。

表4 聯合組與單藥組不良反應發生率比較的Meta分析

2.4.9 敏感性分析

采用轉變模型和逐一剔除各個文獻的方法進行敏感性分析，所有合并結果的方向均未發生改變，提示Meta分析結果穩定性良好。其中12個月GV改善率、12個月再出血率、GV消失時間結果顯示異質性較大，考慮異質性來源可能與各研究納入研究對象的病情嚴重程度、組織膠和聚桂醇劑量、內鏡操作順序以熟練程度、結果判讀標準不盡相同有關，而且隨訪過程涉及到胃鏡檢查，可能存在失訪病例未報道的情況，因隨訪時間較長，患者自身服用藥物以及生活習慣的差異亦是異質性較大的可能原因。

2.5 發表偏倚

針對不良反應“發熱”這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，漏斗圖結果顯示效果估計值分布位置偏中上，各研究點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大(圖9)。

圖9 針對發熱結局指標的漏斗圖

3 討論

組織黏合劑主要含有正丁基-2氰基丙烯酸酯或2-辛基氰基丙烯酸酯，是一種液體，在微量陰離子存在的情況下,能瞬間產生聚合反應而固化，且在生物組織上固化的速度最快，接觸血液3～5 s即發生聚合反應, 從液態轉化為固態，在靜脈內形成栓子，達到即刻止血效果，這使其成為立即控制活動性出血的理想材料[15,35]。研究表明，組織粘合劑在活動性出血的初始控制上優于硬化療法，初始止血率為98.25%，但是2年再出血率達25%，這與組織膠不能被人體吸收，機體免疫作用會產生排膠反應有關，如果組織膠在血管閉塞前排出可能導致GV再次出血[36-38]。而且組織膠導致局部炎癥和血管纖維化的作用相對較弱，不僅難以使GV消失，而且不能阻止新的曲張靜脈產生，使再出血風險增加[39]。

聚桂醇是一種應用廣泛的硬化劑，在曲張靜脈注射后能夠在局部損傷血管內皮，發生無菌性炎癥反應，促進血栓形成，阻塞血管，血栓被肉芽組織代替并逐漸纖維化，壓迫曲張靜脈，使曲張靜脈逐漸機化甚至消失，同時有效防止旁支靜脈曲張，降低復發率及再出血率，而且聚桂醇具有較高的組織相容性，可被機體吸收，不會像組織膠一樣出現免疫排斥反應[23,40]。但是聚桂醇初始止血效果不如組織膠，而且單獨應用時，拔針后穿刺點會有出血現象，當加用組織膠后,組織膠由于固化速度快可以有效封堵穿刺點而避免或者減少針孔出血概率[41]。因此用組織膠聯合聚桂醇，可達到優勢互補的目的，提高臨床療效。

本研究采用Meta分析的方法，評價內鏡下組織膠聯合聚桂醇注射對胃底靜脈曲張的療效和安全性。結果顯示：組織膠聯合聚桂醇的三明治夾心法治療GVB的止血效果比單一組織膠更好，但差異沒有統計學意義，這與以往研究結論相一致[42]。既往有薈萃分析[33,43]認為組織膠聯合聚桂醇治療GV可顯著調高臨床療效，降低再出血率，但是其研究過程未按照隨訪時間不同進行分組研究。本研究分組后發現組織膠聯合聚桂醇能降低術后1、3、6個月再出血率，而術后12個月再出血率與單純組織膠組無統計學差異，提示組織膠聯合聚桂醇治療GV可有效防止近期再出血，但是遠期再出血控制情況尚待進一步研究。相較于單純組織膠注射，組織膠聯合聚桂醇能促進GV更快緩解和消失，且遠期胃底曲張靜脈改善率明顯高于單純組織膠治療，但近期GV改善率并無明顯差異。

在安全性方面，聯合組的排膠再出血、術中出血以及異位栓塞發生率均顯著低于單純組織膠組，且聯合組并未增加胸骨后疼痛、腹痛、腹脹、菌血癥、發熱、局部潰瘍不良反應的發生和死亡率。但是組織膠聯合聚桂醇組在術后1個月后形成的潰瘍面積比單純組織膠組大，研究[14]發現潰瘍面積與聚桂醇用量呈正相關，所以在臨床治療過程中當嚴格控制聚桂醇用量，探索既能達到最大治療效果又能盡量減少潰瘍風險的合適劑量，且術后加強抑酸、保護胃黏膜治療。

本研究的局限性：①由于聚桂醇為國產藥物，國外應用較少，納入研究基本來自中國，可能會影響本研究的適應性和外推性；②納入大部分研究隨機方法、盲法、分配隱藏報道不全，可能存在偏倚；③12個月GV改善率，12個月再出血率，GV消失時間異質性較大，影響Meta分析結果的準確性；④漏斗圖顯示存在發表偏倚，可能存在陰性結果未報到的情況，影響結果的可靠性。

當前有限證據表明，組織膠聯合聚桂醇能提高遠期胃底靜脈曲張改善率，降低近期再出血率，減少并發癥的發生。