術前預后營養指數聯合系統性炎癥反應指數評分與結直腸癌預后的關系

祁國萍，于華裔，劉秀玲，曾成，鄧建忠，陸文斌，劉遷，金建華

【提要】目的 探討術前預后營養指數(PNI)聯合系統性炎癥反應指數(SII)評分在術后結直腸癌患者預后中的臨床意義。方法 回顧性分析2016年1月至2018年12月在江蘇大學附屬武進醫院的263例行手術治療結直腸癌患者的臨床特征資料和血液指標，采用受試者工作特征曲線獲得患者術前PNI和SII的cut-off值，以此進行分組，比較組間與臨床病理特征及生存預后的關系。結果 PNI、SII的cut-off值分別為44.275、688.33；PNI聯合SII預測總死亡率的AUC值為0.651，高于PNI或SII(P<0.05)；生存分析顯示高PNI組3年生存率高于低PNI組，低SII組3年生存率高于高SII組，PNI-SII評分2分組3年生存率低于0分、1分組(均為P<0.05)；單因素分析顯示年齡、浸潤深度、有無淋巴結轉移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評分是影響可手術結直腸癌患者預后的危險因素(P<0.05)；多因素分析顯示年齡、有無淋巴結轉移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評分2分為結直腸癌預后的獨立危險因素(P<0.05)。結論 PNI-SII評分可以較好地預測結直腸癌患者的預后。

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是威脅人類生命的主要癌種之一，2020年全球癌癥新發病例中CRC占10%，是全球死亡率排名第二的癌種[1]。大部分惡性腫瘤患者尤其是消化系統腫瘤患者都會有營養方面的問題，最終走向惡病質，包含CRC在內，50%～80%的晚期癌癥患者存在惡病質，惡性腫瘤導致的惡病質不僅導致患者的生活質量下降，還降低了抗癌治療的有效性[2]。脂肪、蛋白等營養物質代謝的不平衡，全身炎癥反應都與惡病質相關。有研究表明評估術前營養和全身炎癥狀況可以在一定程度上預見術后并發癥、腫瘤復發和轉移、生存結局[3]。術前預后營養指數(prognosis nutrition index，PNI)綜合了血清白蛋白和淋巴細胞計數，相比起體質指數、血清白蛋白等傳統臨床營養指導指標較差的敏感性和特異性[4]，PNI對于早期評估腫瘤患者預后的效能相對全面有效。系統性炎癥反應指數(systemic immune inflammation index，SII)作為一種炎癥評估標志物，已在多種癌癥中被視為重要的預后預測標志物[5-7]。既往的研究主要是獨立的PNI與SII評估惡性腫瘤的預后，但鮮有PNI聯合SII評分評價可手術結直腸癌預后的報道，為此，本研究探討聯合檢測PNI與SII在結直腸癌患者預后中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月江蘇大學附屬武進醫院的263例可手術結直腸癌患者，收集相關臨床資料和血液指標。其中男性167例，女性96例；年齡45～89歲。納入標準：①接受結直腸癌切除術；②術后病理確診結直腸腺癌。排除標準：①術前進行過化療或放療；②合并其他惡性腫瘤；③術前存在感染或其他炎性疾??；④術前7 d內給予腸外營養支持；⑤缺乏術前1周外周血常規和血清白蛋白檢查結果。本文所研究的臨床資料均獲本人或家屬知情同意，且通過江蘇大學附屬武進醫院倫理委員會批準許可(編號：2022-SR-077)。采用AJCC第7版結直腸癌TNM分期系統分期。

1.2 檢測方法和分組標準

術前1周采集入選病例空腹外周靜脈血2 mL，置于含分離膠的真空采血管，按要求分離出血清后進行白蛋白檢測；采集外周靜脈血2 mL，置于含EDTA-K2抗凝的真空采血管，使用自動血細胞分析儀對血常規進行檢測。計算PNI=白蛋白(g/L)+ 5×淋巴細胞(×109/L)，SII=血小板(×109/L)×中性粒細胞(×109/L)/淋巴細胞(×109/L)。PNI-SII聯合評分以此標準進行分組：PNI≥44.275且SII<688.33記為0分組；PNI<44.275、SII<688.33或PNI≥44.275、SII≥688.33記為1分組；PNI<44.275且SII≥688.33記為2分組。

1.3 隨訪

患者的隨訪主要采用電話、門診復診、住院檢查等方式，隨訪終止日期為2022年02月28日。主要的終點事件為死亡，263例患者死亡85例，死亡率32.32%(85/263)?？偵嫫?overall survival，OS)計算：手術的日期至患者死亡或隨訪截至的日期。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 PNI、SII、PNI-SII預測效能

利用ROC曲線計算出PNI的AUC值、特異度、敏感度和臨界值分別為0.606、69.66%、47.06%和44.257(P=0.005，95%CI:0.544～0.665)；SII的AUC值、特異度、敏感度和臨界值分別為0.647、62.92%、60.00%和688.33(P<0.001,95%CI:0.586～0.705)；PNI-SII的AUC值、特異度和敏感度分別為0.651、80.34%、45.88%(P<0.001, 95%CI:0.590～0.709)。ROC曲線見圖1。

圖1 PNI、SII和PNI-SII的ROC曲線

2.2 PNI-SII評分與臨床病理特征資料的關系

PNI-SII評分在年齡、浸潤深度(T分期)、有無淋巴結轉移(N分期)、TNM分期、分化程度、腫瘤部位的差異有統計學意義(P<0.05)，在性別中差異無統計學意義(P>0.05)。具體見表1。

表1 PNI-SII評分與結直腸癌患者臨床病理特征的關系 [n(%)]

2.3 結直腸癌手術預后危險因子的單因素和多因素分析

單因素分析顯示年齡、浸潤深度、有無淋巴結轉移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評分是影響可手術結直腸癌患者預后的危險因素(P<0.05)；多因素分析顯示年齡、有無淋巴結轉移、TNM分期、分化程度、PNI-SII評分2分為可手術結直腸癌患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 CRC預后危險因子的單因素和多因素分析

2.4 PNI、SII、PNI-SII與CRC患者的生存分析

生存分析顯示高PNI組總生存率高于低PNI組(80.5%比64.9%，P=0.007)，低SII組總生存率高于高SII組(80.8%比67.5%，P=0.002)，PNI-SII評分2分組總生存率高于0分組(P=0.02)、1分組(P=0.01)。生存曲線見圖2。

圖2 在CRC中PNI、SII、PNI-SII評分與OS的關系

3 討論

手術切除仍是CRC主要的治療方法，另外放療、化療、靶向治療等[8]也可以延長患者的生存率，但提高中晚期、轉移性結直腸癌患者的總生存時間仍具有挑戰性。由于結直腸癌起病隱匿，大部分被診斷時已經進展至中晚期甚至轉移，轉移性結直腸癌患者5年存活率不超過20%[9]。癌癥患者的營養狀態對病人的生活質量和預后影響深遠，提高營養狀態可以增加患者對不良結局的耐受[10]，因此，基于術前營養評估可以在一定程度上改善腫瘤患者的生存，提高患者的生活質量。結直腸癌的發生主要通過三種途徑，包括腺瘤-癌序列、鋸齒狀途徑和炎癥途徑[11]，在術后的治療中調節免疫反應、抑制炎癥反應被證實對結直腸癌的預后是有益的[12]。

PNI由血清白蛋白和外周血淋巴細胞計數構成，在一定程度上反映了營養狀態和炎癥狀況；SII由血小板、中性粒細胞、淋巴細胞計數構成，是癌癥的第七個標志——癌癥相關炎癥[13]中的一員。血清白蛋白(serum albumin)不僅與機體的營養關系密切，還被證實可以作為一種內源性抗氧化劑來降低患癌風險[14]，對抗活性氧對DNA的損傷作用；淋巴細胞(lymphocyte)是免疫應答反應中的重要一環，在直腸癌、宮頸癌、食管癌中可以成為獨立的預后因素[15-17]，癌細胞分泌的一些特定細胞因子可以將外周血淋巴細胞招募到腫瘤微環境中直接刺激免疫應答來增加對腫瘤的抵抗[18]，以淋巴細胞為基礎計算的相關標志物用來評估腫瘤患者的預后可靠性較高。中性粒細胞(neutrophils)在不同疾病中都起著重要的作用，一方面，在宿主防御功能如抗菌[19]、抗病毒[20]等中起效；另一方面，中性粒細胞通過各種機制參與發病，活化的中性粒細胞釋放的一些顆粒蛋白(MMP-9和ARG-1)可能與癌癥進展有關[21]；癌細胞通過血小板(platelet)的作用獲得物理和免疫保護，逃避NK細胞的殺傷作用[22]。從理論上來說， PNI、SII可預示腫瘤患者的結局。

PNI最初用于胃腸道腫瘤在圍手術期情況評估和手術風險的預測，但近來有研究發現PNI可能通過局部腫瘤免疫浸潤影響患者的預后[23]。SII在消化系統惡性實體腫瘤中表現出一定的預后預測價值[24]。我們發現，ROC曲線提示PNI聯合SII對結直腸癌的生存預測效能要優于這兩者的獨立預測，這與在胃癌[25]中的研究結果一致，對于腫瘤患者的預后，單一指標的判斷具有一定的局限性，PNI和SII聯合檢測可以更好地反映機體營養、免疫及炎癥之間的關系，評估更加全面。在本研究中，PNI-SII評分2分與年齡、有無淋巴結轉移、TNM分期、分化程度是可手術結直腸癌的獨立預后危險因素，說明在可手術結直腸癌中PNI-SII評分可以作為一種有效的預后評價指標。既往研究顯示：PNI-SII評分可作為接受新輔助化療的局部晚期胃癌[26]預后的獨立危險因素；在非手術治療的食管鱗癌中，PNI+SII可以成為有效的預后指標[27]，說明對于消化系統腫瘤，無論是否進行手術切除，PNI聯合SII表現出良好的預測價值。本次研究中生存分析也提示了PNI-SII評分2分組的OS比0分組和1分組低，我們認為是：結直腸癌屬于消化系統腫瘤，這類患者更易發生腹瀉、進食減少等情況，也就更容易發生術后營養不良，較高的PNI-SII評分可能反映了患者營養狀況不佳，患者的營養狀況越差，身體的免疫力就越低，這反過來又導致疾病進展[28]；也可能表明患者炎癥水平高(中性粒細胞和血小板數增加)或存在免疫抑制(淋巴細胞數減少)，從而促進腫瘤進展，導致患者生存率下降[29-30]。

綜上所述，PNI-SII評分可以較好地預測結直腸癌的預后。相比于腫瘤進展本身所普遍具有的特性，PNI-SII評分根據簡單、便捷的血液檢測指標所得，既能反映不同個體之間的差異，而且能為臨床醫務人員提供是更早的營養干預和相應的治療措施。當然，本次研究是一項單中心回顧性研究，樣本量有限，也可能存在一些偏倚，所得結論仍需要多中心、大樣本量的臨床研究加以驗證支持。