生脈注射液治療冠心病心絞痛臨床特征及合并用藥的真實世界研究

孫春全 謝雁鳴 侯恒悅

摘要 目的：探索真實世界中生脈注射液治療冠心病心絞痛的臨床特征及合并用藥規律。方法：對2 214例冠心病心絞痛患者醫院信息系統中的臨床特征數據進行描述性分析，并利用關聯規則算法挖掘生脈注射液治療冠心病心絞痛的聯合用藥規律。結果：男性患者共996例（44.99%），少于女性的1 196例（54.02%）;患者的平均年齡（72.1±12.36）歲，其中66～85歲的患者最多，共1 544例（69.74%）;住院病情以一般者為最多，共945例（42.68%）;患者的平均住院天數為（21.96±16.26）d，其中住院天數在15～28 d的患者最多，共865例（39.07%）;本研究中生脈注射液用藥途徑主要為靜脈滴注（共1 768例，占79.86%）;通過靜脈滴注的用藥方式應用生脈注射液的單次劑量平均為（54.09±18.09）mL;其中41～60 mL者最多，共1 008例（57.01%）;生脈注射液的平均用藥（5.4±6.49）d;生脈注射液治療冠心病心絞痛最常用的合并用藥組合為丹紅注射液→單硝酸異山梨酯、速效救心丸-丹紅注射液→單硝酸異山梨酯、阿伐他汀→乙酰水楊酸、單硝酸異山梨酯-美托洛爾→乙酰水楊酸。結論：經過對冠心病心絞痛患者醫院信息系統（HIS）數據的嚴格清洗以及標準化，可通過數據挖掘技術對其進行臨床特征及用藥規律的挖掘分析，并為臨床醫生提供一定的參考，具有重要的研究意義。

關鍵詞 真實世界;生脈注射液;冠心病心絞痛;醫院信息系統;臨床特征;合并用藥

Abstract Objective：To explore the clinical characteristics and combined drug usage pattern of Shengmai injection for the treatment of coronary angina in real world.Methods：Data on clinical characteristics in the hospital information system of 2214 patients with coronary angina were analyzed descriptively，and the association rule algorithm was used to mine the co-medication rule of Shengmai injection for coronary angina.Results：A total of 996（44.99%） male patients and 1196（54.02%） female patients were included in the study; The average age of the patients was 72.1±12.36 years old，of which 1544 cases（69.74%） were 66～85 years old; 945 cases（42.68%） were in general condition; The average hospital stay was 21.96±16.26 days，of which 865 cases（39.07%） were in 15～28 days; In this study，the main route of administration of Shengmai injection was intravenous drip（1 768 cases，accounting for 79.86%）; The average single dose of Shengmai injection was 54.09±18.09 mL; among them，41～60 mL was the most，with 1 008 Cases（57.01%）; The average course of treatment of Shengmai injection was 5.4±6.49 days; The most commonly used combination of synbiotic injection for the treatment of coronary angina were Danhong injection→isosorbide mononitrate、Suxiaojiuxin pill-Danhong injection→isosorbide mononitrate、atorvastatin→acetylsalicylic acid、isosorbide mononitrate-metoprolol→acetylsalicylic acid.Conclusion：Through the strict cleaning and standardization of HIS data of patients with angina pectoris，we can mine and analyze the clinical characteristics and medication rules of angina pectoris，and provide certain reference for clinicians，which has important research significance.

Keywords Real world;Shengmai Injection;Angina pectoris;Hospital Information System;Clinical characteristics;Concomitant medications

中圖分類號：R256.22文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.022

生脈散源自金代易水學派創始人張元素所著《醫學啟源》，又名生脈飲，由人參、麥冬、五味子3味藥組成，具有益氣生津的功效，屬于中醫臨床中常用的經典名方之一，并被納入《中國華人民共和國藥典（一部）》[1]。生脈注射液是在生脈散的基礎上，經過現代工藝提取加工所制成的中藥注射劑，臨床常用于脈虛欲脫的心悸、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕等病證，常被聯合應用于心力衰竭[2]、心源性休克[3]、心肌梗死[4]、冠心病心絞痛[5]等疾病的治療，均取得較好的臨床療效。

醫院信息系統（Hospital Information System，HIS）完整記錄了患者的臨床診療過程，與患者有關的信息均被完整儲存下來，包括患者的一般情況、住院信息、診斷信息、醫囑信息。HIS數據庫所包含的數據具有范圍廣、數量多等優點，但也有數據缺失、重復、欠規范等不足之處。因此在開展科研設計之前，由醫學專業人員配合專業的計算機人員對HIS數據進行充分的清洗、標準化，從而進一步提升數據的質量并形成不同分析數據集以供進行相應的科學研究?？傊?，經過清洗并標準化的HIS數據是開展真實世界臨床研究的重要數據來源。本研究以HIS中的數據為基礎，深入研究真實世界中生脈注射液治療冠心病心絞痛的臨床特征及聯合用藥規律，為對生脈注射液進行前瞻性臨床試驗研究提供一定的參考，具有重要的研究意義。

1 資料與方法

1.1 數據來源 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所借助多元異構數據集成技術（Extract-transform-load，ETL）構建了大型電子病歷數據倉庫[6]，該數據倉庫集合了全國60余家三級甲等中醫、西醫醫院的HIS。本研究從此數據倉庫中調取了22家全國三級甲等中醫、西醫醫院HIS中診斷為冠心病心絞痛且均應用生脈注射液的患者數據，共計2 214例，提取的數據主要包括患者的基本信息、住院信息、診斷信息、生脈注射液的用藥信息、合并用藥信息。

1.2 數據的標準化 由于不同醫院的HIS版本不盡相同，同種疾病名稱會存在一定的差異，同種藥品生產自不同的廠家，其商品名也會存在不同，數據的標準化是進行數據分析的前提和基礎，在分析之前要對數據的格式進行統一的標準化，從而形成完整有效的分析數據集合。其中西醫診斷部分按照國際疾病分類標準編碼（ICD-10）進行規范，中醫證候按照《中醫臨床診療術語國家標準》進行規范，西藥的標準化根據藥品ATC編碼進行標準化[7]，中藥的標準化根據《中華人民共和國藥典》[1]2015版和《基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）·中藥目錄》[8]進行編碼標化。本研究共形成3個有效數據集合（患者主記錄表、診斷表、醫囑表）。雖然本研究數據已進行標準化，但本研究為基于電子病例系統的真實世界研究，有部分變量數據仍然存在數據缺失現象，文中的部分變量總和會小于2 214。

1.3 分析內容 本研究的內容主要包括4部分（患者的基本情況、患者的住院信息、患者的診斷信息、患者的醫囑信息）?；颊叩幕厩闆r主要介紹應用生脈注射液的冠心病心絞痛患者性別、年齡的分布情況;住院信息主要分析患者的住院科室、住院方式、住院病情、住院天數、住院費別、住院費用;診斷信息主要分析除冠心病心絞痛以外的合并西醫診斷情況;醫囑方面主要分析了冠心病心絞痛患者生脈注射液的使用方式、單次用藥劑量、用藥時間，此外還分析了合并用藥情況。

1.4 統計學方法 本研究采用R軟件進行描述分析，其中計數資料使用頻數及構成比的形式進行表達，計量資料部分以均數±標準差（±s）表達。合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，對合并用藥情況的數據進行關聯規則分析，旨在通過聯合用藥之間的關聯，探索合并用藥之間的規律。其中Apriori算法為一種先驗概率算法，包括從候選項集中產生頻繁項集，然后再從頻繁項集中產生強關聯規則2個步驟[9]。

2 結果

2.1 患者的一般情況 在性別分布上，男性患者共996例（44.99%），女性患者共1 196例（54.02%），女性多于男性。在年齡分布上，患者的平均年齡（72.1±12.36）歲，其中66～85歲的患者最多，共1 544例（69.74%），其次為46～65歲，共437例（19.74%）。

2.2 患者的住院情況

2.2.1 住院科室、方式及病情 住院科室以心血管內科為最多，共1 395例（63.01%），其次為空潛科，共157例（7.09%）。住院方式中，門診患者共1 682例（75.97%），急診患者共314例（14.18%）。住院病情以一般者為最多，共945例（42.68%），其次為病情危者，共829例（37.44%），急癥者共357例（16.12%）。見表1。

2.2.2 住院時間分布 2 214例冠心病心絞痛患者的平均住院天數為（21.96±16.26）d，其中住院天數在15～28 d的患者最多，共865例（39.07%），其次為>28 d，共590例（26.65%），再次為8～14 d，共416例（18.79%）。見表1。

2.2.3 住院費別及費用情況 住院費別方面，醫?；颊吖? 021例（46.12%），占比最多，其次為公費患者，共307例（13.87%），再次為自費患者，共246例（11.11%）。住院費用方面，平均住院費用為（26 919.19±30 835.6）元，最多為10 000～19 999元，共626例（28.27%），其次為5 000～9 999元，共303例（13.69%），再次為20 000～29 999元，共300例（13.55%）。見表1。

2.3 合并西醫診斷 對2 214例應用生脈注射液的冠心病心絞痛患者的診斷信息進行標準化并進行提取，排名靠前的合并西醫診斷主要有高血壓、心力衰竭、心律失常、呼吸道感染、糖尿病等。見表2。

2.4 生脈注射液治療冠心病心絞痛的用藥情況

2.4.1 用藥途徑及單次用藥劑量 2 214例冠心病心絞痛患者應用生脈注射液的主要途徑為靜脈滴注（共1 768例，占79.86%）。冠心病心絞痛患者通過靜脈滴注的用藥方式應用生脈注射液單次使用劑量平均為（54.09±18.09）mL;其中41～60 mL者最多，共1 008例（57.01%）;20～40 mL次之，共542例（30.66%）;再次為81～100 mL，共149例（8.43%）。見表3。

2.4.2 用藥時間 本研究中冠心病心絞痛患者使用生脈注射液的平均療程（5.4±6.49）d;進一步將療程分段，其中用藥≤3 d者最多，共878例（49.66%）;其次為8～14 d，共365例（20.64%）;再次為4～7 d，共335例（18.95%）。見表3。

2.5 生脈注射液治療冠心病心絞痛中西藥頻數及百分比 本研究中應用生脈注射液的2 241例冠心病心絞痛患者，共使用了762種西藥、567種中藥，其中，按用藥頻次及百分比排名前5位的西藥依次為乙酰水楊酸（1 539，4.12%）、單硝酸異山梨酯（1 435，3.85%）、硝酸異山梨酯（1 114，2.98%）、呋塞米（970，2.60%）、美托洛爾（951，2.55%）。按用藥頻次及百分比頻次排名，前5位的中藥依次為速效救心丸（609，6.12%）、感冒清熱顆粒（484，4.86%）、參附注射液（290，2.91%）、通心絡膠囊（254，2.55%）、丹紅注射液（250，2.51%）。按照頻數及百分比進行排序，排名前10位的中西藥見表4。

2.6 生脈注射液治療冠心病心絞痛合并用藥的關聯規則分析 研究結果顯示，在應用生脈注射液治療冠心病心絞痛的同時，合并1種中藥與1種西藥常用的組合主要有丹紅注射液→單硝酸異山梨酯、通便靈膠囊-乙酰水楊酸等;合并2種中藥1種西藥的用藥組合主要包括速效救心丸-丹紅注射液→單硝酸異山梨酯、速效救心丸-通便靈膠囊→乙酰水楊酸;合并2種西藥常用的組合有螺內酯→呋塞米、地西泮→乙酰水楊酸;合并3種西藥常用的用藥組合主要包括硝酸異山梨酯-美托洛爾→乙酰水楊酸、乙酰水楊酸-螺內酯→呋塞米。見表5。

3 討論

3.1 冠心病心絞痛患者的臨床特征分析 從研究結果看，2 214例冠心病心絞痛患者女性患者的比例（54.02%）多于男性患者（44.99%），本研究中年齡大于65歲的老年人群占比最多（76.88%）。進一步對老年人群以性別進行分層，其中女性942例，多于男性的755例。由以上可見，本研究中的老年人群是冠心病心絞痛的多發人群，且老年女性的發病率高于老年男性，這與相關研究所報道的女性是老年人群患冠心病心絞痛的影響因素基本相似[10]。從患者的病情以及住院天數來看，病情為危和急者（53.56%）要多于病情一般者（42.68%），患者的平均住院天數為21 d，且患者的住院天數在15 d以上的人群占65.72%，可見本研究病情較重者占一半以上，也說明生脈注射液在病情較重的冠心病心絞痛人群中較常聯合應用。從合并西醫診斷上看，高血壓、心力衰竭、心律失常排在合并西醫診斷的前3位，可見本研究中的冠心病心絞痛人群常合并多種心血管疾病，因此，臨床診療中不僅要注重主病的治療，也要合理聯合用藥積極治療其原發病及合并病，從而降低不良心血管事件的發生。綜上所述，本研究中應用生脈注射液的冠心病心絞痛患者，在臨床上以65歲以上的老年人居多，女性多于男性，病情相對較重，且常合并多種原發病和并發癥。

3.2 生脈注射液治療冠心病心絞痛的用藥特征與安全性分析 從本研究中生脈注射液的用藥途徑來看，靜脈滴注者共1 768例，占比79.86%，基本符合說明書中標注的使用方式。對1 768例用藥方式為靜脈滴注的患者進行用藥劑量及用藥時間分析，說明書中規定靜脈滴注生脈注射液的用藥劑量為20～60 mL/次，本研究單次用藥劑量在20～60 mL者占87.67%，也基本符合說明書之規定，但仍有11.60%的患者單次用藥劑量超出60 mL，超劑量用藥需謹慎。在用藥時間方面，平均用藥時間為（5.4±6.49）d，小于等于3 d的患者共878例（49.66%），4～14 d者共700例（39.59%），結合本研究患者的病情來看，生脈注射液的用藥時間相對較短。

中藥注射制劑臨床用藥的安全性值得重視，影響中藥注射制劑安全性的因素有多種，如生產的原料、生產的工藝、生產的質量控制等[11]，也包括不符合規定的用藥途徑及超劑量用藥等。臨床上中藥注射制劑的超劑量應用普遍存在，使得藥品的不良反應增加[12]。在本研究中生脈注射液單次用藥劑量超出說明書規定最高劑量60 mL的共205例（11.60%），有1例患者的單次使用劑量超過100 mL，其余均在60～100 mL之間，以上現象均存在發生藥品不良反應的風險。有研究報道，中藥注射劑超說明書使用劑量越大，越容易引起藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR）的發生[13]。因此，針對以上問題，生產藥品的企業應加大質量控制的力度，確保藥品的生產質量，臨床醫生應嚴格遵守說明書的規定，合理地應用中藥注射制劑，降低ADR的發生率。此外，藥品說明書在藥品不良反應的描述方面也有欠缺之處，藥企及相關部門應充分利用我國藥品不良反應監測網絡體系，將收集到的中藥注射劑安全性信息科學、及時地反映到說明書中[14]，從而指導臨床醫生的處方用藥。

3.3 生脈注射液治療冠心病心絞痛的聯合用藥規律分析 從生脈注射液聯合用藥西藥的頻次看，排名前10位的西藥有乙酰水楊酸、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、呋塞米、美托洛爾等，其類別主要為抗血小板聚集藥、硝酸酯類、利尿劑、β受體阻滯劑、糖尿病用藥、祛痰藥、鈣通道阻滯劑。其中β受體阻滯劑、硝酸酯類和鈣通道阻滯劑為緩解冠心病心絞痛癥狀及改善心肌缺血的主要用藥[15-16]。以上藥物聯合使用不僅可以降低心肌的耗氧量，而且可以增加缺血心肌血液灌注[17]，從而進一步緩解心絞痛癥狀及改善心肌缺血。在改善預后方面，本研究中排名靠前的主要用藥類別包括抗血小板聚集藥、β受體阻滯劑、他汀類藥物，以上藥物聯合應用可預防心肌梗死等不良心血管事件的發生。對于本研究中聯合用藥頻次較高的利尿劑（呋塞米、螺內酯）、糖尿病用藥（注射用胰島素及其類似藥物）以及祛痰藥（氨溴索）的應用，主要是由于高血壓、心力衰竭、呼吸道感染、糖尿病為本研究中主要的合并疾病，因此聯合以上藥物能同時兼顧合并疾病的治療。

從生脈注射液聯合應用中藥的頻次看，排名前10位的中藥有速效救心丸、感冒清熱顆粒、參附注射液、通心絡膠囊、丹紅注射液等，其用藥類別分別屬于活血化瘀劑、解表劑、回陽救逆劑、益氣活血劑、消導劑、益氣復脈劑。由此可見，本研究中生脈注射液治療冠心病心絞痛常聯合應用的中成藥制劑多為益氣、活血類的藥物為主。冠心病心絞痛屬于中醫學“胸痹”“心痛”的范圍，“心脈痹阻”為其基本病機，本病屬本虛標實之證，其中氣、血、陰、陽虛衰，心脈失養為其發病之本，血瘀、寒凝、痰濁、氣滯為發病之標，《金匱要略》將其病機概括為“陽微陰弦”。生脈注射液具有益氣養陰、復脈固脫的功效，為《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》[18]中的氣陰兩虛證的推薦用藥，其證據等級為B。冠心病心絞痛屬缺血性心腦血管疾病的范疇，有研究認為，在其實性證素中，最終均會形成血瘀[19]，這與本研究常聯合應用活血化瘀類的中藥也基本一致。

從生脈注射液聯合用藥的關聯規則分析來看，在緩解心絞痛癥狀以及改善心肌缺血方面主要有以下聯合用藥組合：1）丹紅注射液→單硝酸異山梨酯;2）速效救心丸-丹紅注射液→單硝酸異山梨酯;3）單硝酸異山梨酯-美托洛爾→乙酰水楊酸;4）硝酸異山梨酯-美托洛爾→乙酰水楊酸。在預防心肌梗死等不良心血管事件方面常用的用藥組合為阿托伐他汀→乙酰水楊酸。由于本研究中65歲以上的老年人群居多，老年人群體質虛弱，腸道蠕動功能減退，易于發生便秘，可聯合應用通便靈膠囊或便通膠囊進行治療。若合并呼吸道感染可聯合應用痰熱清注射液→氨溴索，以起到清熱化痰的作用;有研究顯示，痰熱清注射液聯合西藥在改善慢性阻塞性肺疾病患者血清炎癥介質水平方面優于單純西藥[20]。若合并心力衰竭并出現水鈉潴留的情況，可聯合螺內酯→呋塞米進行治療。關聯規則雖然能通過算法模型從眾多的合并用藥中找出強相關的藥物組合，但并不一定完全代表臨床用藥方案，醫生要根據疾病的具體情況以及有無合并疾病等情況合理確定用藥方案。因此，以上聯合用藥組合僅供臨床醫生參考。

3.4 本研究的不足之處 本研究是在HIS數據庫的基礎上進行的真實世界研究，是對HIS數據進行的回顧性研究，其數據量大、繁雜，且存在數據缺失、重復等缺點，數據質量相對前瞻性臨床試驗較差，從而會使研究結果出現一定的偏倚。因此，本研究中的分析結果僅供臨床醫生參考。

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（2020-07-26收稿 本文編輯：王明）