PALBI評分在肝癌患者中的臨床應用現狀

陳 怡， 施榮杰， 張鳳蓮， 楊開霞

大理大學第一附屬醫院消化內科，云南 大理 671000

肝癌是世界上第六常見的惡性腫瘤，每年約有906 000例新病例和830 000例死亡病例，其死亡率居世界第三位[1]，在我國，死亡率、發病率均呈上升趨勢[2]。盡管肝癌診斷和治療已經有了較大進步，但其患者預后仍然不容樂觀，故對患者肝功能進行準確評估以預測患者的預后，為治療的選擇做出精細化指導顯得尤為重要，特別是部分患者涉及到肝移植這樣既昂貴又有限的資源。目前許多肝臟儲備模型已經被提出來預測肝癌患者的預后，最常用的肝功能儲備模型是CTP評分和MELD評分。CTP評分是根據5個參數(白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、腹水和肝性腦病)將肝功能分為三級，以評估肝功能損傷的嚴重程度，CTP評分已被納入大多數肝癌分期系統，包括巴塞羅那診所肝癌系統(Barcelona clinic liver cancer staging classification，BCLC)、意大利肝癌計劃評分(cancer of the liver Italian program score，CLIP)和日本綜合分期(Japan integrated staging score，JIS)。但CTP評分有一些關鍵的限制，首先，對腹水和肝性腦病的診斷依賴查體、影像檢查或量表，程序復雜，分值判斷存在一定的主觀性，并且白蛋白和腹水之間存在關聯，腹水量容易受到利尿治療的影響，其次，所有變量均是根據經驗選擇的，連續變量(如膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間)的臨界值是任意的，不可避免地產生“天花板效應”和“地板效應”，限制了準確的預后[3]，而且，所有元素的權重相等，導致數據缺乏統計學有效性。MELD評分可以較可靠地預測用于等待肝移植的患者死亡風險[4]，然而，該評分在應用于早期的肝癌患者時存在局限性，故人們迫切需要一種新的肝功能儲備模型。2015年，單純基于實驗室參數的白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)評分被提出[5]，越來越多的臨床研究驗證了該系統預測預后的準確性[6]，考慮到ALBI評分未納入任何反映門脈高壓的標記物，血小板-白蛋白-膽紅素(platelet-albumin-bilirubin,PALBI)評分被提出作為肝儲備功能的一種更客觀的衡量手段[7]。在本綜述中，我們總結其在預測肝癌患者預后中發揮的作用。

1 PALBI評分的提出

2015年，Johnson等[5]研究了日本1 313例不同分期的肝癌患者，發現log10膽紅素和白蛋白是影響生存率的具有統計學意義的預測因子，提出了ALBI評分，其計算公式為：ALBI=0.66×log10 膽紅素(μmol/L)+[-0.085×白蛋白(g/L)]，然后計算患者水平線性預測值將患者分成三個預后不同的組，得出ALBI≤-2.60為1級，-2.60-1.39為3級，等級越高提示肝功能越差。隨后用來自不同地區、不同病因及接受不同治療的5 097例肝細胞癌患者和500例非肝癌的慢性肝病患者來檢驗這個模型的效能，結果證實了ALBI評分均有判斷預后的價值。目前很多研究已經證實了ALBI評分可較為可靠地預測肝癌患者預后[8-10]，是一種可靠的肝功能儲備功能評分模型。然而，隨著研究的深入，人們發現血小板計數與肝功能也有一定聯系。當肝功能受損時，一方面機體免疫功能紊亂，血小板抗體增加，對血小板的破壞增多。另一方面血小板合成素減少，導致血小板生成減少，同時，肝病患者大多合并門靜脈高壓，從而引起充血性脾腫大，進一步引起脾功能亢進導致血小板分布異常，外周血中血小板減少。因此Roayaie等[7]開發了一種新模型，在ALBI的基礎上，將血小板計數作為反映門靜脈高壓嚴重程度的指標，制定了PALBI評分，其計算公式為：PALBI=2.02×log10膽紅素(μmol/L)-0.37×log10膽紅素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板計數+1.01×(log10血小板計數2)，并將其分為3個等級：PALBI≤-2.53為1級，-2.53-2.09為3級，評分越高提示肝功能越差，目的是預測肝細胞癌患者的生存和預后。

2 PALBI評分的臨床應用

2.1 PALBI評分與肝細胞癌患者的生存期在2019年韓國的一項涉及6 669例肝細胞癌患者的全國性隊列試驗中[11]，研究人員使用了CTP評分、MELD評分、ALBI評分和PALBI評分對患者進行總生存期評估，PALBI評分可將患者區分為具有不同意義的三組，且PALBI評分比CTP評分、MELD評分和ALBI評分有更大的ROC曲線下面積，并且從病因學和腫瘤標志物的角度來看，PALBI評分可以預測和分層所有不同病因和腫瘤標志物水平的生存期。Jaruvongvanich等[12]在比較了900例肝細胞癌患者的PALBI評分、ALBI評分、MELD評分、CTP評分、AST-血小板比指數(aspartate aminotransferase-platelet ratio index，APRI)、纖維化-4(fibrosis 4,FIB-4)評分六種肝功能儲備模型后，提示PALBI似乎是預測死亡率復發率的最佳模型。在Liu等[13]的研究中，也發現PALBI評分在不同分期以及接受不同治療的肝細胞癌患者中預測作用始終更好。然而Hsu等[14]發現在預測患者生存期方面，ALBI評分比PALBI評分表現出更大的價值，造成這種不同結果的原因可能是其納入對象是中期肝細胞癌患者，而且排外了射頻消融治療、放射治療、肝移植及臨終關懷的患者，而前者納入對象為所有接受不同治療的不同分期肝癌患者。

2.2 PALBI評分與肝切除肝切除術是肝功能良好的早期肝細胞癌患者最有效的治療方法，然而發生肝切除術后肝功能衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)的風險較高，故術前對患者預后的分層預測作用有助于選擇出可以從肝切除術中獲益的患者。Lu等[15]對2 038例術前皆為CTP-A級的接受肝切除術的患者進行回顧性分析，發現PALBI評分可將患者分為預后不同的三組(P<0.001)，且可作為發生PHLF獨立且顯著的預測因子，PALBI 1級1、3、5年OS率分別為85.7%、66.8%和51.1%，PALBI 2級分別為78.8%、55.6%和42.2%，PALBI 3級分別為62.3%、44.7%和30.6%(P<0.001)，證實PALBI評分有希望用于預測CTP-A級的患者在行根治性切除術后的PHLF發生率和長期生存率，有助于臨床上篩選出術后發生肝衰竭的高風險人群進行早期干預，從而延長患者生存期。同樣，Ho等[16]比較了經手術切除的645例肝細胞癌患者的12種肝功能儲備模型后，得出ALBI和PALBI等級是鑒別患者生存率的最佳模型。國內羅紅梅團隊研究了785例在華西醫院接受肝切除術的乙型病毒性肝炎相關的肝癌患者[17]，發現在高PALBI等級患者中可觀察到更大的腫瘤，更多的微血管浸潤、門靜脈腫瘤血栓、分化不良、肝硬化，且PALBI等級高的患者復發率更高，長期生存率更低。與ALBI評分和CTP評分相比，PALBI評分的術后復發率和死亡率的ROC曲線下面積也顯著升高，提示PALBI評分是肝切除術后無復發生存期和總生存期的獨立預測因子，當結合TNM分期分層時，PALBI等級對術后復發率和死亡率的預后意義保持不變。Wu等[18]也發現PALBI等級與患者的無復發生存期和總生存期顯著相關，另外發現PALBI等級與腫瘤大小組合，可更加準確地預測該類患者生存期。Wang等[19]動態觀察患者的PALBI評分變化，發現動態PALIB評分似乎更能準確地評估肝功能低下對肝細胞癌患者預后的影響，穩定PALBI評分的患者有較低的肝細胞癌復發率和較高的長期生存率。在接受分期肝切除術的患者中，Xu等[20]發現，PALBI評分對于預測分期肝切除術第1階段后未來肝臟殘余物的生長速率具有統計學意義。

2.3 PALBI評分與肝移植肝移植是一種根治性治療方法，適用于失代償性肝硬化和小肝癌患者，恰當的適應證對于提高肝移植的療效、確保公平以及正確使用寶貴的肝臟資源至關重要。2002年2月，MELD評分被采用作為美國肝移植同種異體移植物分配的基礎，得分最高的患者優先進行器官分配[4]。目前關于PALBI評分在肝移植患者中的應用鮮有文獻報道，在韓國的一項全國性隊列試驗中發現，在接受肝移植的60例患者中，PALBI評分不能預測生存期(P=0.780)[11]。但在Chedid等[21]報道中，認為PALBI可預測肝移植患者術后生存，但能否替代MELD評分仍有待進一步研究。

2.4 PALBI評分與經動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)根據大多數亞洲國家的指南，TACE被推薦作為不可切除的肝細胞癌的重要治療手段。Park等[22]的研究結果表明，全球約70%的肝細胞癌患者接受了TACE治療，其中大多數為中晚期肝細胞癌。Hansmann等[23]評估了PALBI評分對高危肝細胞癌患者行TACE治療后總生存期的預測作用，發現PALBI評分是該類患者較為可靠的生存指標，另外PALBI評分聯合CTP評分及BCLC可以對肝細胞癌患者進行更精細的生存分層。在韓國的一項涉及6 669例肝細胞癌患者的全國性隊列試驗中，有2 983例患者接受了TACE治療，PALBI評分對生存期具有顯著的預測作用(各分級P<0.001)[11]。目前由于單純TACE治療的結果常令人不夠滿意，越來越多的中晚期肝細胞癌患者被推薦接受TACE聯合其他治療方式以改善預后。Huang等[24]研究了86例有較大肝癌結節(直徑>4 cm)并接受了TACE聯合冷凍消融(TACE combined with cryoablation，TACE-CRA)的肝癌患者，發現PALBI評分可預測該類患者的生存期。Ni等[25]研究了641例接受TACE聯合微波消融(TACE combined with microwave ablation，TACE-MWA)的患者，發現在預測1、3和5年生存率時，PALBI評分的ROC曲線下面積明顯高于ALBI評分或CTP評分，PALBI評分是比ALBI評分和CTP評分更好的預測工具。在接受TACE聯合索拉非尼治療的肝癌患者中，Hu等[26]發現PALBI評分具有良好的預測效果，且優于CTP評分，使用PALBI評分，而且無論患者的BCLC分期或甲胎蛋白水平如何，均可以將患者分層為具有不同肝功能儲備和獨特預后的亞組。另外PALBI 1級患者應被視為TACE與索拉非尼聯合治療的最佳候選者。另外有學者發現，在接受TACE聯合藥物洗脫治療(drug eluting embolic chemoembolization,DEE-TACE)的患者中，PALBI評分仍然是區分其生存期的預測模型[27]。

2.5 PALBI評分與射頻消融根據我國原發性肝癌根治指南[28]，在我國有20%～30%的肝癌患者有機會接受手術切除，近年來廣泛使用的射頻消融療法為患者提供了更多的選擇和治療機會，尤其是一些不能耐受手術的患者，與手術切除相比，RFA對正常組織的破壞更小，并發癥發生率更低。在韓國的一項全國性隊列試驗中，使用不同肝儲備功能模型預測757例接受了射頻消融療法的患者預后，PALBI評分預測作用良好，但不及ALBI評分[11]。同樣，在Ho等[29]的研究中，也得出ALBI評分比PALBI評分更能準確預測患者預后。分析可能是由于血小板計數<50 000個/mm3是射頻消融療法的禁忌證，故PALBI評分未顯示出更好的鑒別能力。但目前關于PALBI評分較少應用在接受射頻消融療法的患者中，故PALBI是否能為該類患者預后提供更好的預測能力，需要進一步研究。

2.6 PALBI評分與靶向治療對于不符合肝移植、手術、RFA或TACE治療標準的肝細胞癌患者，靶向治療可作為改善預后的一種選擇。其中索拉非尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑被推薦作為一線治療方案，可延長患者生存期[30]。在韓國的一項全國性隊列試驗中，有212例患者接受了索拉非尼治療，研究人員發現PALBI評分不能預測該類患者的總生存率，PALBI 1級和2級的生存期差異無統計學意義(P=0.203)，然而1級和3級的生存期差異有統計學意義(P<0.01)，2級和3級生存期差異有統計學意義(P=0.028)[11]。近來Nivolumab作為一種程序性細胞死亡蛋白-1免疫檢查點抑制劑為肝癌患者的靶向治療提供了另外一種選擇[30]，在Jarroudi等[31]的研究中，PALBI評分有可能作為工具對肝細胞癌患者進行風險分層，有助于選擇在Nivolumab治療下更有可能存活的患者，不過，這些結果仍有必要在更大規模的前瞻性研究中加以證實。

2.7 PALBI評分與放射治療由于肝臟耐受放療劑量較低，容易導致肝臟細胞溶解、腹水等并發癥，故其在臨床應用中受限。隨著定向放射治療技術的應用和發展，一定程度上減少了肝臟正常組織的放療劑量，并能提升腫瘤處的放療劑量，大大提高了放射治療對肝癌患者的臨床適用性，甚至可能不亞于其他一線治療方法[32]，Ho等[33]對174例接受個體化低分餾放療的肝癌患者進行研究后發現，PALBI評分可以將患者分為有明顯預后差異的三個不同亞組，較高的PALBI等級增加了肝功能下降的風險，PALBI等級在預測1年和2年總生存率方面比ALBI等級和CTP評分具有更好的鑒別能力，同時，隨著PALBI等級的增加，患者出現更差的生存情況和更嚴重的肝臟毒性，PALBI評分有潛力預測放射治療后的肝毒性。

3 總結與展望

PALBI評分是使用國際數據庫數據分析統計所得，具有科學性和較高可信度，且計算只需要三項互不影響的實驗室指標，無主觀人為因素影響，許多學者通過大量的臨床研究，證實了其在經不同治療的肝癌患者中有較好的預測作用。但PALBI評分僅包含三個參數：血清白蛋白、膽紅素和血小板，有其自身的局限性，例如當患者接受白蛋白替代治療或攝入支鏈氨基酸類藥物時，由于不同的白蛋白測量方法，白蛋白水平可能不同，其次，患者在無肝功能嚴重受損的情況下，膽紅素水平較高，這會影響PALBI評分。最后，對于肝移植患者，PALBI評分的應用價值尚有爭議。此外，關于PALBI評分幾乎都是關于肝癌患者的臨床研究，故今后對PALBI評分在不同病因的肝癌、代謝相關脂肪性肝病、病毒性肝炎、肝衰竭、肝硬化等其他肝病患者中的應用仍有待探索，另外，開展膽紅素及白蛋白代謝、肝臟炎癥、免疫、腫瘤因子等方面的實驗室研究是有必要的?？偠灾?，其仍有潛力成為一種簡單客觀的評估肝臟儲備功能的新模型。