基于國內外指南和專家共識的胃腸道間質瘤的治療進展

趙 敏， 羅和生

武漢大學人民醫院消化內科，湖北 武漢 430060

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)起源于消化道管壁的平滑肌層，以向腔內生長為主，臨床發病率為8/100萬，70～79歲人群發病率最高，直徑<1 cm的微GIST 20%～30%發生于老年人，此外，GIST在胃和小腸的發病率最高，分別為50%～60%和30%～35%，結直腸和食道的發生率分別為5%和<1%[1-3]。GIST具有潛在惡變傾向和復發轉移的特點，10%～30%為惡性腫瘤，其5年生存率約為79%，高齡、黑種人、男性、危險度分級高是其生存率低的獨立危險因素[3-4]?；颊叩呐R床表現與腫瘤部位、腫瘤大小及生長方向有關，由于其位于黏膜下且不具有侵襲性，因此大部分患者到晚期時才會出現相應的癥狀，通常表現為腹痛、腹脹等，位于胃食管交界處的患者可出現進食哽咽感，向黏膜下生長的患者可發生潰瘍，表現為消化道出血、貧血等[5]。近年來，分子靶向治療已經徹底改變了GIST的晚期治療，并且促進了GIST的治療進展，但手術治療仍是治療GIST的首選方法。除了傳統的外科開腹手術，腹腔鏡和消化內鏡下治療GIST的微創療法也逐漸得到廣泛應用。本文對GIST治療進展的國內外指南及專家共識作一概述，以期為臨床治療GIST提供參考。

1 疑似GIST的初步評估

2020年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議具有肉瘤診療經驗的多學科綜合治療協作組(multidisciplinary team，MDT)，包括病理科、腫瘤科、胃腸外科、消化內科、放射科等，對所有影像學檢查、普通內鏡、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)下考慮為GIST的患者進行術前評估，根據腫瘤是否可切除及是否已發生轉移來決定直接手術切除還是先行輔助化療。對于手術切除風險較小的腫瘤，可直接手術切除，然后根據病理結果決定后續是否需行靶向藥物治療；對于手術切除風險較高者，根據基因檢測結果選擇最佳的靶向藥物行術前輔助化療，待評估手術可行時再行手術治療，而無法行術前化療或化療效果欠佳的患者，可直接手術切除腫瘤；對于無法手術切除或已發生轉移的GIST行EUS引導下穿刺活檢術活檢后根據基因檢測結果開始靶向藥物治療[6]。

2 小GIST(直徑≤2 cm)的治療

對于直徑≤2 cm的GIST，選擇保守治療還是手術切除仍然是國內外爭議的熱點話題。2017年《中國胃腸道間質瘤診斷治療共識》及2020年NCCN指南均建議對EUS下表現出高危險度特征的小GIST行手術切除，如邊緣不規整、囊性病變、發生潰瘍、鈣化以及回聲表現為異質性等，否則，可間隔6～12個月行EUS隨訪，隨訪過程中若發現病灶有進展應立即行手術或靶向藥物治療[6-7]。歐洲和日本的專家則建議對所有組織學確認為GIST的腫瘤均予以切除[8-9]。2020年，中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)首次發布了《胃腸間質瘤診療指南2020》[10]，其對小GIST 的手術方式提供了指導建議，根據EUS特點及病灶部位選擇手術方式，對于EUS下無高危險度特征的GIST，可選擇腹腔鏡切除或內鏡切除，其中位于適宜腹腔鏡操作部位(胃大彎、胃前壁等)的GIST，選擇腹腔鏡切除；對于EUS下有上述高危險度特征的GIST，建議開腹手術切除或腹腔鏡切除，其中位于腹腔鏡不易操作部位(胃竇、幽門、胃小彎、胃后壁、賁門等)的腫瘤推薦腹腔鏡或內鏡切除[11]?！吨袊改c間質瘤內鏡下診治專家共識(2020,北京)》認為規律隨訪的患者，若腫瘤在短期內增大或患者強烈要求手術治療時可選擇內鏡下切除[12]。

3 GIST的外科手術治療

3.1 手術原則GIST外科手術治療的基本原則包括保證腫瘤的完整切除、切緣的組織學陰性，腫瘤假性包膜完整，避免腫瘤破裂致腫瘤種植轉移，一般無需行淋巴結清掃。特殊類型，如SDH缺陷型GIST易發生淋巴結轉移或遠處轉移，不推薦行全胃切除術等風險性較高的擴大手術，若行手術治療，應注意探查有無淋巴結腫大，并對其進行清除。對于術后肉眼切緣陽性(R2切除)的病例，建議再次手術，而鏡下切緣陽性(R1切除)者，不推薦再次手術，建議先行分子靶向藥物治療[13-15]。此外，手術切除時建議手術切緣為10 mm，且不推薦對潛在可切除的GIST行術前活檢[16-17]。

3.2 手術適應證(1)直徑>2 cm的未發生遠處轉移的GIST，術前評估病灶可切除，手術風險小，可實現R0切除，不需要多臟器聯合切除、不會嚴重影響器官功能者可直接手術切除。(2)反之，較大的原發病灶及伴多發遠處轉移的病灶，術前評估完整切除困難、手術風險大、需行全胃切除術或直腸腹會陰切除術等器官聯合切除術或術后會嚴重影響相應器官功能時，宜先行術前化療，治療過程中監測患者的治療反應，由腫瘤內科及外科醫師共同評估患者出現藥物治療最大反應或疾病穩定時(一般需要6個月)再行手術切除。(3)若術前化療過程中僅有單個或少數病灶進展，可對可耐受的患者行姑息性減瘤手術，完整切除其進展病灶和轉移病灶，提高患者生存質量；若靶向藥物治療過程中發生手術無法完全切除的廣泛進展時，不建議手術治療。(4)對于非胃來源的GIST，如十二指腸、空回腸及結直腸的GIST，因其位置特殊且惡性程度較高，無論腫瘤的大小和形態如何，均建議手術切除[13-14]。

3.3 手術方式外科手術主要包括開腹手術及腹腔鏡手術，開腹手術主要適用于直徑>5 cm的GIST及不可切除或轉移性GIST出現出血、梗阻等并發癥時的處理[11，18]。位于胃小彎、胃后壁等彎曲程度較高的部位及賁門、幽門等特殊部位的腫瘤，腹腔鏡操作空間小、暴露困難易致腫瘤破裂或賁門、幽門狹窄，因此僅直徑2～5 cm的位于胃大彎、胃前壁等腹腔鏡易操作部位的原發局限性胃間質瘤推薦行腹腔鏡手術治療[14，19-21]。然而，國內外對開腹手術及腹腔鏡手術治療胃解剖困難部位(胃小彎、胃后壁、賁門、幽門等)GIST的對比研究發現，腹腔鏡手術和開腹手術的胃間質瘤患者5年生存率和無復發生存率差異均無統計學意義(均>80%)，但腹腔鏡手術術后并發癥發生率低，術后住院時間短，與開腹手術相比具有明顯的微創性優勢[22-23]。最新的NCCN指南也不再對腹腔鏡治療胃間質瘤的解剖部位進行限定[15]。對于直徑>5 cm的腫瘤，腹腔鏡手術致腫瘤破裂風險高、腫瘤復發風險高，國內外指南均不作推薦[9]，但也有研究報道證實了腹腔鏡手術治療直徑>5 cm的GIST的中短期及遠期療效，且與開腹手術相當[24-25]。此外，空回腸的胃間質瘤可行腹腔鏡手術探查定位，直腸的小胃間質瘤可考慮腹腔鏡切除[26]。

4 GIST的內鏡下治療

4.1 手術原則近年來，越來越多的國內外研究證實了內鏡治療GIST的有效性和安全性[27-28]，且由于其創傷小、術后恢復快等優勢，多數患者愿意對小胃間質瘤及風險低的胃間質瘤行內鏡下治療，以減少長期隨訪帶來的經濟壓力和心理壓力。但是由于內鏡下切除GIST存在瘤體破損導致腹腔播散的可能，因此手術前應行普通內鏡、EUS及CT、MRI等影像學檢查，以明確病灶的起源層次、邊緣是否規整、是否向腔內生長、回聲是否均勻、是否伴隨囊性病變、鈣化、潰瘍出血及有無淋巴結轉移和遠處轉移等情況，謹慎選擇內鏡下治療，手術過程同樣要遵循外科手術原則，保持腫瘤包膜完整，防止腫瘤破潰播散，以確保手術后無病灶殘留及復發的風險[12]。

4.2 手術適應證(1)直徑≤2 cm的GIST患者復查依從性低，不能耐受反復胃鏡及影像學檢查，強烈要求內鏡下切除腫瘤或規律復查后瘤體短時間內增大者。(2)直徑2～5 cm的GIST，術前評估內鏡下可切除、術中發生出血、穿孔等風險低，無淋巴結及遠處轉移時可選擇內鏡下切除[12]。

4.3 手術方式內鏡下切除GIST的手術方式可根據腫瘤部位、起源層次及內鏡下的具體表現選擇最佳的切除方式。(1)內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)主要適用于直徑2～5 cm，術前評估向腔內生長的GIST[12]，是目前最常用的內鏡下切除GIST的方式，Jiao等[29]對75例GIST(直徑0.3～6 cm)行ESD手術切除的完整切除率達98.7%，且在隨訪期間無并發癥、復發、轉移出現，證實了ESD切除GIST的有效性和安全性，且與外科手術相比，ESD手術時間短、住院費用低[30]，值得進一步推廣。(2)內鏡全層切除術(endoscopic full thickness resection，EFTR)主要適用于術前評估起源于固有肌層，并向漿膜外生長及ESD術中發現瘤體與漿膜層緊密粘連而無法分離的GIST，其目的為實現對病灶部位的全層切除[12]。(3)黏膜下隧道法內鏡切除術(submucosal tunnel endoscopic resection，STER)主要適用于食管(距咽部3～5 cm外)、賁門、胃大彎等易建立隧道部位且起源于固有肌層的GIST，方法是在消化道黏膜層和固有層之間建立一條人工隧道，在隧道內實現對固有肌層腫瘤的切除，從而完整保留消化道黏膜層[12]，Chen等[31]對行STER的黏膜下腫瘤的研究證實了其在切除深固有肌層不規則較大腫瘤的可行性，但存在分段切除和并發癥的風險。(4)腹腔鏡和內鏡聯合術(combined laparoscopy and endoscopy，LECS)主要用于單純內鏡或腹腔鏡難以處理的GIST，如內鏡治療出現出血、穿孔時或腹腔鏡難以觀察到的、較小的病變，以提高手術安全性及有效性[12]。(5)經自然腔道內鏡手術(natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES)適用于向胸、腹、盆腔生長的腫瘤，其可通過食管、胃、結直腸等自然腔道進入胸腔、腹腔、盆腔等各種體腔實現對疾病的診斷和治療，該項技術要求手術醫師有100例以上ESD及20例以上EFTR手術經驗，且熟悉體腔內的定位判斷及對臟器的解剖[32]。Steinemann等[33]報道了NOTES較腹腔鏡手術在減少手術創傷、減輕術后疼痛等方面的優勢。然而，國內目前僅有1例NOTES切除外生型胃間質瘤的病例報道[34]，因此，這項技術還處于進一步的研究和探索中，還需大量前瞻性研究去證實其安全性和可行性。

5 靶向藥物治療

5.1 適應證(1)新輔助化療：術前評估手術難以實現R0切除；腫瘤大(直徑>10 cm)，手術發生破裂、出血的風險大；腫瘤位于賁門、幽門、十二指腸、直腸下部等特殊解剖部位，手術易損傷其器官功能；腫瘤可切除但手術風險大，復發率高，死亡率高；估計手術需要行多器官聯合切除術[7]。(2)術后輔助化療：所有手術切除的GIST均應行組織病理學檢查，依據NIH 2008版危險度評估對其復發風險進行評估[35]，其中評估為中度危險度和高度危險度的GIST患者應接受術后輔助化療，以降低術后復發風險。(3)不可切除或復發轉移的GIST無法行手術切除，首選靶向藥物治療。

5.2 藥物GIST患者均應根據基因檢測結果來指導治療。伊馬替尼為首選的一線治療藥物，推薦起始劑量為400 mg/d，KIT外顯子9突變的患者僅有50%可從伊馬替尼治療中獲益，增加劑量至600～800 mg/d可提高藥物的有效性[36]。PDGFRA基因外顯子18 D842V突變的不可切除或轉移性GIST對伊馬替尼耐藥，已公布的多項臨床試驗數據證實了阿伐替尼在其治療中的優勢和有效性[37]，目前已被推薦為PDGFRA基因外顯子18 D842V突變的不可切除或轉移性GIST的一線治療藥物[6]。舒尼替尼、瑞戈非尼分別為GIST的二線、三線治療藥物，2020年美國NCCN指南[15]及我國《胃腸間質瘤全程化管理中國專家共識(2020版)》[38]均已將瑞派替尼批準用于GIST的四線治療，但目前國內對于瑞派替尼治療GIST 的相關報道較少，僅1篇文章報道了1例小腸GIST伴肝、肺和骨轉移的患者在瑞戈非尼治療失敗后口服瑞派替尼150 mg/d，7周后達到了部分緩解，且無藥物不良反應發生[39]。對于四線治療失敗的GIST患者，建議加入新藥臨床研究或選擇既往有效且患者可耐受的藥物繼續維持治療[38]。術前行輔助化療的患者應在化療開始后每隔8～12周進行CT復查至最大治療反應出現后(一般需要至少6個月)，選擇最佳的手術治療時間，有條件者可選擇PET-CT早期(2～4周)判斷藥物治療反應，術前7 d應停用伊馬替尼，術后經口進食時可恢復服藥。非胃來源的中高風險GIST術后需伊馬替尼治療3年，胃來源的GIST建議術后治療1年[14]。

綜上所述，GIST的治療仍以手術治療為主，藥物治療為輔，國內已制定了MDT模式的實施細則，為多學科合作治療GIST提供指導[40]。對于胃小間質瘤及低風險的間質瘤手術方式的選擇，應盡可能按照指南推薦來獲得最大的手術效益。但對于經驗豐富的醫療機構，也可根據醫師經驗進行選擇。例如，在我院行腹腔鏡手術、開腹手術、ESD、EFTR治療的直徑1～6 cm的GIST患者的臨床療效的對比研究顯示，四組患者的手術完整切除率及術后并發癥的差異無統計學意義，但內鏡組住院時間明顯短于外科手術組[41]。我們最近對于腹腔鏡和內鏡治療胃困難部位的間質瘤的對比研究也得出了類似的結論，內鏡組手術創傷小、術后禁食時間短、住院時間短的微創性優勢更加明顯。因此，胃小間質瘤的患者經術前評估后可首選內鏡下治療，且不受解剖部位的限定。對于需要行靶向藥物治療的患者，在靶向藥物治療前應進行基因檢測，根據基因檢測結果選擇相應的一線藥物。阿伐替尼和瑞派替尼為代表的新藥的出現為晚期及復發轉移GIST患者的預后提供了新的希望，雖然這兩個藥物還處于臨床試驗階段，未在臨床上普及應用，但相關政策的實施已使一部分患者從中獲益[42]。此外，我國專家就靶向藥物的治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)制定了相關共識，以幫助臨床醫師制訂適合患者的個體化給藥方案，從而幫助患者達到最大化合理用藥[43]。國內外相關指南對GIST的治療提供了詳細指導，臨床醫師應在指南基礎上根據患者病情、家庭經濟情況、本醫療機構經驗水平等選擇最適宜患者的治療方案，以減輕患者生理心理負擔、改善患者的預后。