臨床研究規范設計PICO原則

王瑞平

摘 要 規范的臨床研究設計應遵循循證醫學PICO原則。PICO原則為研究對象（participants）、干預措施（interventions）、對照（comparisons）和結果/結局（outcomes）英語單詞的首字母縮寫，其中心思想與臨床流行病學研究核心內容“臨床科研設計、衡量和評價”（design， measurement and evaluation in clinical research， DME）一致。PICO原則是指導臨床醫學研究設計，保障其研究內容和研究過程規范性和科學性的重要方案。本文將從PICO原則的四個部分，逐一闡述臨床研究設計和實施過程中，研究對象的選擇、干預措施的制定和實施、對照的選擇及結果指標的確定等問題，幫助臨床醫務人員進行規范的臨床研究設計。

關鍵詞 臨床研究 規范設計 PICO原則 循證醫學

中圖分類號：R19； R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）03-0067-06

PICO model for the design of clinical research practice

WANG Ruiping

（Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT Standardized clinical research designs should follow the PICO model of evidence-based medicine. PICO is an acronym for participants， interventions， comparisons and outcomes， and its central idea is consistent with the core of the clinical epidemiology study， design， measurement and evaluation in clinical （DME）. The PICO model is a vital scheme to guide clinical research design and ensure the normative and scientific nature of its research contents and processes. Four parts of the PICO model containing the selection of the participants， the formulation and implementation of the interventions， the selection of the comparison types and the determination of outcome indexes were expounded to help clinical researchers carry out standardized clinical research designs.

KEy wORDS clinical research； standardized design； PICO model； evidence-based medicine

PICO原則是指導臨床醫學研究設計，保障臨床研究內容和過程規范性和科學性的重要準則[1]。PICO從研究對象、干預措施、對照和結果/結局四個維度對臨床研究進行規范性限定，其中心思想與臨床流行病學研究核心內容“臨床科研設計、衡量和評價”（design， measurement and evaluation in clinical research， DME）一致。本文從PICO原則的四個部分，逐一闡述臨床研究設計和實施過程中，研究對象的選擇、干預措施的制定和實施、對照的選擇及結果指標的確定等問題，以期為臨床醫務人員開展規范臨床研究設計提供參考。

1.1 研究人群確定的四個階段

研究人群是臨床研究選題PICO原則中的P（population），是研究者開展臨床研究時首先需要關心的問題。從初步設想到實際完成研究的過程中，一般由四個階段來逐步明確研究人群。如圖1所示，P1是臨床研究的目標人群（target population），是研究者從臨床問題出發而確定的人群，也是預期未來研究結果將會影響到或可以外推的人群。P2是臨床研究中可獲得人群（accessible population），是由于受時間、地理、倫理等條件限制，臨床研究團隊實際開展研究可獲得有效數據的人群。臨床研究的時間限制與研究的性質有關，如前瞻性臨床研究往往需要較長的隨訪時間，而回顧性臨床研究通?？梢岳脷v史數據信息節約大量時間。P3為預期樣本（intended samples）人群，是研究團隊基于研究目的、統計學要求、倫理法規、可行性等綜合考慮，根據研究方案定義預期可納入的研究人群。P4為實際樣本（actual samples）人群，是臨床研究完成時實際納入的樣本。由于患者拒絕參與、脫落，數據缺失或不合格，研究提前終止等原因，實際樣本與預期樣本往往會產生偏差，導致P4與P3不完全一致。 1.2 研究人群的定義

研究人員通常在臨床研究方案中制定明確的研究對象納入、排除和退出標準，設定研究現場和招募場景，估算研究的樣本量等方式來定義研究人群。

一般情況下，納入與排除標準規定了研究對象所應當符合的條件，研究對象應當符合所有納入標準，同時不符合任意一條排除標準。研究對象的納入標準通常從疾病診斷、分型分期、年齡、性別等維度進行制定。而排除標準則是根據納入標準初篩后，研究對象具備某些影響研究的特征（如妊娠、精神疾患等）、存在倫理安全風險、依從性不好等應當排除的一些情形。例如，一項關于“體育鍛煉對妊娠期糖尿病患者血糖影響的臨床研究”中[2]，研究者制定的納入標準：①妊娠前無糖尿病史，初次被診斷為妊娠期糖尿病者；②年齡18～45歲；③妊娠前體質量指數≥28.0 kg/m2的孕婦；④居住穩定，近期無異地外出計劃者。⑤知情同意，自愿參加本研究。排除標準：①心臟、肝臟、腎臟及肺等重要器官具有嚴重疾患者；②長期服用影響糖代謝藥物者；③患有慢性結締組織病及影響內分泌性疾病者；④身體殘疾，不能進行體育鍛煉者。

招募場景是招募研究對象的場所或招募的方式，常見的場景有社區基層醫院、三甲綜合性醫院，臨床研究機構，以及從醫院的電子數據記錄中收集。招募場景是定義研究人群的重要因素，因為在不同場景使用相同的納入和排除標準，招募到的研究人群分布往往存在很大差別，比如在三甲醫院和社區醫院就診的患者可能存在疾病嚴重程度，患者經濟情況等方面的差異。

樣本量是對研究人群數量上的限制，通常會綜合考量研究目的、統計效能、倫理合規、研究可行性等方面予以確定，但并非所有類型的臨床研究都會有明確的樣本量限制。當P2數量遠遠超過實際需求時，研究者可采用連續入組、隨機或非隨機抽樣或匹配來達到樣本量要求。對于樣本量的計算，我們后續會在臨床研究設計規范中進行詳細講解。

2.1 干預措施的定義

非干預性臨床研究中，“intervention”可解讀為“暴露因素”；干預性臨床研究中，“intervention”可解讀為“干預因素”。開展臨床研究前，研究者需根據研究目的確定合適的研究設計類型，然后針對性地確定該臨床研究中具體的暴露/干預因素內容，規范實施或評價后，對目標暴露結局或干預效果進行分析，評估“暴露-結局”之間的關聯強度或探討“干預-效果”之間的干預效果和安全性。

非干預性臨床研究包括描述性臨床研究（如橫斷面調查、病例報告等）和分析性臨床研究（病例對照研究和隊列研究）。其中，暴露因素是指研究對象接觸過的某種待研究的物質，具備某種待研究的特征或行為。暴露因素在不同的臨床研究中有不同的含義，可以是有害的，也可以是有益的。研究者應根據具體的研究目標來設定具體的暴露因素。例如，一項“母親孕期煙草暴露對3～6歲兒童運動發育協調功能障礙影響的橫斷面研究”中[3]，母親孕期一手煙和二手煙的暴露即是一種有害因素。

干預性臨床研究中，干預因素是研究者根據研究目的，主動對研究對象施加的診斷、治療和行為指導等措施。臨床醫學研究中，干預因素應遵循《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的倫理原則，確保其對實施對象的公平性、安全性、自愿性、可獲益性。

2.2 干預措施的選擇原則

干預措施的選擇是臨床研究中的核心環節，是探討“暴露-結局”病因聯系和評估“干預效果”的關鍵。為保障臨床研究中暴露因素和干預因素的規范性、科學性、可比性及可操作性，應遵循以下原則：

①暴露/干預因素要有明確的定義。研究者應對暴露/干預因素進行明確的限定，保證其科學性和規范性，以便研究結果與領域內同類研究的可比性，提高研究成果的可接受度。例如，“吸煙”作為一個常見的疾病危險因素，不同背景的人對“吸煙”的理解存在明顯差異。重度吸煙者可能認為“每天抽1支煙”并不算是真正的“吸煙”，而對于既往從未吸煙者，“只要抽過煙，即使是嘗試過1～2支煙”也可能被認為是“吸煙”。因此，為統一認識，開展臨床研究時，須對“吸煙”這個暴露因素進行明確定義，可參考《世界衛生組織煙草控制框架公約（WHO-FCTC）》將“吸煙”定義為“每天至少1支煙，持續6月及以上”。又如，在“針刺治療女性壓力性尿失禁臨床研究”中[4]，研究者對針灸針具的品牌、型號、粗細、針刺穴位、針刺手法、留針時長、針刺治療頻次和針刺療程等干預因素都進行了明確規定，保證了干預措施的規范性和可重復性。

②暴露/干預因素要具有可測量性。臨床研究中，在選擇暴露/干預因素時還應考慮它的可測量性。選擇的測量方法須有詳細明確的使用說明，測量過程可重復，同時能被其他研究者理解。例如，在一項“孕期添加魚肝油對妊娠結局影響的臨床研究”中[5]，干預因素“魚肝油”就具有良好的可測量性，研究者明確了孕婦妊娠期具體的服用劑量（如每天幾粒/片/丸），在后續干預效果評估中，可以對干預因素詳細準確地分析。在測量暴露/干預因素時，還應注意測量尺度的選擇。常用的數據測量尺度包括名義尺度（如性別：男/女；血型：A/B/ AB/O）、順序尺度（如給藥頻次：1次/周、2～3次/周等）、區間尺度（如研究對象年齡、針刺持續時間等）和比例尺度（如醫生/護士比、教師/學生比等）。通過選擇合適的測量尺度，才能開展滿足臨床研究目的的測量，降低其誤差，獲得最真實的數據。

③暴露/干預因素的選擇應注重“經典”和“新穎性”相結合。臨床醫學研究應是建立在“經典”研究基礎上的傳承創新。既往的臨床研究積累是開展新臨床研究項目的基礎，同時在新臨床研究中加入“新穎性”元素是促進其創新性、先進性和獨特性的重要保障。例如，在評估針刺治療骨關節病的療效時，干預因素“超聲引導針刺治療”的選擇便具有經典和新穎性相結合的特征，傳統針刺治療以針灸醫生在施針操作過程中與患者溝通，獲“得氣”感即為針刺成功，這是主觀感受和經驗體會，不便于測量與標準化；但研究中納入超聲引導的概念，使得“得氣”圖像化、具體化，便于測量和觀察，也利于針刺治療的標準化，提高其推廣性，具有創新性，是一個良好的干預措施指標。

2.3 干預措施實施的注意事項

干預性臨床研究中，研究者確定研究干預措施和實施計劃后，應根據項目進度安排，規范實施制定的干預措施，確保研究項目規范穩步地推進。而在干預措施實施過程中，應注意以下要點和注意事項。①統一培訓臨床研究項目組成員。在項目正式開始前，應根據事先制定的干預措施和實施計劃對課題組成員進行統一培訓。培訓會議可采取幻燈片匯報，詳細講解干預措施的內容，包括其定義、實施原則、內容規范、實施頻次、總干預周期和注意事項等內容，并確保培訓內容通俗易懂。培訓后建議組織交流討論環節，發現問題則及時修改，保證在研究開展過程中干預措施的順利實施。須強調的是，培訓對象應該包括參與項目的所有人員，不單是干預措施的實施者，調查員、評估人員和數據統計分析人員也應參加培訓。②建立考核上崗機制及干預質控小組。除在臨床研究項目開始前開展統一規范培訓外，為保障干預措施實施的一致性和規范性，應建立干預措施實施人員考核上崗制度，保證干預人員持證上崗。同時，成立干預質控小組，其成員可由市級醫院臨床研究中心項目質控專員、院內外臨床專家、流行病學家和統計學家等組成，由項目組召集并聘任，主要負責臨床研究項目干預措施實施的質控工作，質控工作建議至少每3個月1次。③干預藥物、營養物質和儀器設備等統一化管理。臨床研究中，為保證干預措施測量的一致性和準確性，需要對涉及到的藥物、營養物質和儀器設備等進行統一化管理。

對照的設置是臨床研究的一個重要環節，是臨床試驗研究實現“可比性”的重要方法和手段，但很多研究者會忽略其重要性。設置對照組的目的在于將待測試的干預所引起的患者結果（如癥狀、體征或其他發病率的變化）與其他因素（如疾病的自然發展、觀察者或患者的期望或其他治療）引起的結果進行區分。

3.1 對照的類型

①陽性對照（active control）：將一種研究性藥物（或其他干預方式）與已知的活性藥物（或標準干預方式）進行比較的試驗，稱作陽性對照試驗?？刹捎脙炐栽O計，也可采用等效性或非劣效性設計，通常采用雙盲設計。

②劑量對照（dose-response control）：在劑量對照研究中，受試者被隨機分配到兩個或多個劑量組（其中可以有或沒有安慰劑組），從而確定劑量和療效或不良反應之間的關系。比如一項三臂藥物臨床試驗，一組人群接受高劑量的藥物，一組人群接受低劑量的藥物，剩下一組人群則接受零劑量的安慰劑。

③安慰劑對照（placebo control）：在安慰劑對照試驗中，受試者被隨機分配到試驗治療組或安慰劑組中。安慰劑在外觀、重量、味道和氣味等物理特征方面與試驗藥物盡可能相同，但不含試驗藥物。例如，某種試驗藥物以輸液的形式給藥，安慰劑則可以為生理鹽水。

④空白對照（no-treatment control）：空白對照在概念上與安慰劑對照類似，一般用在安慰劑對照由于特定原因無法實施的情況下，且往往無法使用盲法。比如，研究對象是某種手術方式，但對照組使用“假”手術作為安慰劑對照往往是違背倫理的。

⑤外部對照（external control）：是指對照組的患者并非屬于受試組所在的同一隨機試驗，即不存在平行隨機對照組。因此，對照組與接受治療者并不完全來自同一人群。通常，對照組是先前（歷史對照）所觀察的且有完善記錄的患者群體，可以是在另一研究機構同期觀察的一組人群，或是在研究之外同一個機構的人群。設置外部對照的臨床試驗一般被稱為“類試驗”或“半試驗”研究。

3.2 臨床研究不同對照的優缺點

如前所述，臨床研究中，研究者可參考不同對照類型的優缺點，同時結合研究內容、特點和實際情況，選擇合適的對照類型（表1）。

臨床研究中，研究者通常會在研究方案中設定一個主要目的，通過試驗來回答一個科學問題，例如藥物是否可以控制疾病的復發、藥物是否延長腫瘤患者的生存時間等。這就需要相應的指標來回答臨床試驗提出的科學問題，而這種與臨床研究目的相關的指標稱為終點指標（endpoint），也就是PICO原則中的“O”結局指標（outcome）。終點指標的選擇應基于臨床實際和研究目的確切反映藥物有效性或安全性。對于結局指標選擇的主要原則為把握其真實性和可靠性，即指標的信度和效度。真實性指標中，應重視指標的靈敏度和特異度。靈敏度高，易檢出研究結局，與研究的關聯性強；特異度高，易排除非研究結局，增加指標判斷研究結果的特異性。研究指標的可靠性即可重復性，重復性好的觀察指標，可增加研究的可靠性、可比性和應用性。

4.1 結局指標的分類

①主要終點（primary endpoint）：是指與臨床試驗的主要目的直接相關的，能夠就試驗的主要目的提供與臨床最有關且可信證據的變量。主要終點指標往往包括兩方面：療效指標和其發生的時間點。主要終點的選擇應考慮相關研究領域已有的公認準則和標準，或在以往研究中報道過的、已積累有試驗經驗的、可靠且有效的變量，通常情況下選擇客觀指標，如定義主觀指標，則應詳細說明主觀指標的測量方法。一般情況下，一個臨床研究僅設一個主要終點指標。如需多個，則應根據假設檢驗的要求，制訂恰當的總Ⅰ類錯誤率的控制策略，并在樣本量估計時給予充分考慮。

②次要終點（secondary endpoint）：是與次要或主要研究目的相關且對主要研究目的起支持作用的指標。比如研究某一藥物對死亡的影響，次要終點可以是觀察是否對生活質量有提高。設計方案時也應對次要變量進行事先定義，并對其在解釋試驗結果時的作用及相對重要性加以說明。次要指標數目也應是有限的、能回答與試驗目的相關的問題。當主要指標未顯示出統計學意義時，則對次要指標進行分析，但其結果只能被認為是支持性或探索性結果。

③有效性終點（effectiveness endpoint）：有效性指標又稱療效指標，是反映受試藥物用于患者所表現出臨床獲益的主要觀測和評價工具，療效指標的選擇、測量和比較是評價藥物有效性的關鍵因素。療效指標主要包括：療效觀測指標和以此為基礎，比較與評價藥物效應大小的方法和標準，即療效評價指標。反映疾病變化的療效指標可以是疾病臨床終點；可以是評價社會參與能力、生活能力、臨床癥狀或體征、心理狀態等內容的相關量表或其他形式的定量、半定量或定性的指標；也可以是通過某些儀器和實驗室檢查等手段獲得的客觀數據或檢查結果，如病理生化等指標。

④安全性終點（safety endpoint）：安全性評價是藥物或醫療器械上市前臨床研究的核心問題之一，也是藥物或醫療器械上市后被廣泛安全應用的最重要的保障，主要是從暴露情況（強度、時間）、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）、實驗室檢查數據（包括生化學和血液學指標等）、生命體征等四個方面對與產品安全性相關的信息進行描述與評價。不良事件、不良反應和嚴重不良事件評價是安全性評價的主要內容。不良事件是指治療過程中出現的不良臨床事件，不一定與治療有因果關系。而只有與藥物應用有因果關系的反應才是不良反應。即是說，不良事件是指因果關系尚未確定的反應，而不良反應是指因果關系已確定的反應，在藥品說明書中經常出現。嚴重不良事件指臨床試驗過程中發生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。研究中發生嚴重不良事件時需在一定時間（24 h）內報告申辦者與主要研究者，并立即報告當地藥品監督部門和倫理委員會。

⑤臨床終點（clinical endpoint）：是指能夠反映患者感覺、功能變化的特征性指標、與生存狀態相關的疾病臨床終點（如死亡、殘疾）或某些重要的臨床事件（如腦卒中、骨折發生）等指標。臨床終點能直接評價藥物的真實效應，如癥狀緩解率、疾病病死率、嚴重臨床事件發生率等，但疾病臨床終點指標的評價往往因需要的時間長、樣本量大、研究成本高，有時還存在倫理學風險，導致指標觀測存在困難或不合理，所以臨床試驗常以易于觀察和測量的指標來替代臨床終點。

⑥替代終點（surrogate endpoint）：是指直接終點不可能得到或短期內不能直接評價臨床獲益時，用于間接反映臨床獲益的觀察指標。替代指標一般易于測量，常為單純生物學指標或實驗室理化檢測，如血脂、血糖、血壓、血清膽固醇含量、實體腫瘤體積的縮小等。替代終點應用的前提是替代指標的改善也將會相應改善疾病的終點結局，即研究者必須有足夠證據支持其與臨床終點的關系，并可預測疾病結局。替代指標選擇不當可能會導致錯誤估計干預措施對臨床最終結局的作用。

⑦復合終點（combined endpoint）：如果根據主要研究目的，在多個指標中很難選出其中一個作為主要變量，則可用預先確定的算法來整合或組合多個值，構成一個復合變量作為主要終點。復合終點一般有兩種類型：一種為臨床上經常采用的量表，如漢密爾頓量表（包括抑郁量表和焦慮量表）就是由若干項目組成的復合終點；另一種則是將幾種事件合并定義為一個復合終點，這種情況在心血管藥物的臨床試驗中最為常見。須注意的是將多種測量結果綜合成復合變量，其計算方法應在試驗方案中指定，并解釋其臨床意義。復合終點的確定有以下兩個“一致”原則：1）研究者認為干預措施對組成復合終點的各終點指標的影響（發生率和效應量）一致；2）各組成終點對患者的重要性一致。當復合終點被用作主要終點時，研究者不僅要對主要終點進行匯報，也要對組成復合終點的各組成終點作為次要研究終點進行單獨匯報。

⑧全局性終點（overall endpoint）：是指把客觀指標和研究者對患者治療后的臨床結局狀態或其改善程度總體印象結合起來制定的一種療效評價指標，用于評估某項治療的總安全性、優效性和實用性。它通常是等級指標，其判斷等級的依據和理由應在臨床試驗方案中明確。全局評價指標可以評價某個治療的總體有效性或安全性，帶有一定的主觀成份，因此它一般不作為或不單獨作為藥物臨床試驗中的主要療效指標。如果使用全局評價指標作為主要療效指標，則應增加醫生主觀判斷外的其他較為客觀指標作為共同的主要療效指標，或至少是重要的次要療效指標。全局評價指標在神經病學和精神病學治療領域用得比較好，如精神疾病治療的臨床療效總評量表。

4.2 結局指標選擇時的注意事項

首先，結局指標的選擇須保證其真實性高、可靠性強。因此，應選擇國際、國內診療規范制定的指標，或權威文獻提出的指標。這些指標得到過廣泛的考核或討論，靈敏度、特異度和可重復性均較好。其次，在注意結局指標制定的先進性、科學性的同時，還應重視可行性。指標不宜太多，應與所能提供的人力、物力和財力相匹配；檢測方法的技術難度不宜過大，應與申請單位條件匹配。最后，臨床研究的結局指標不應局限于生物學標志，在經費和人力條件滿足的情況下，還應當納入行為學、社會學、生存質量、衛生經濟學等指標。

參考文獻

[1] 李幼平. 循證醫學[M]. 北京： 人民衛生出版社. 2018.

[2] Wang RP， Yang Q， Sun T， et al. Physical exercise is associated with glycemic control among women with gestational diabetes mellitus： findings from a prospective cohort in Shanghai， China [J]. Diabetes Metab Syndr Obes， 2021， 14： 1949-1961.

[3] Yang Q， Pan LQ， Shen CL， et al. Mothers’ prenatal tobacco smoke exposure is positively associated with the occurrence of developmental coordination disorder among children aged 3-6 years： a cross-sectional study in a rural area of Shanghai， China [J]. Tob Induc Dis， 2020， 18（25）： 1-10.

[4] Liu ZS， Liu Y， Xu HF， et al. Effect of electroacupuncture on urinary leakage among women with stress urinary incontinence： a randomized clinical trial [J]. JAMA， 2017， 317（24）： 2493-2501.

[5] Opiyo RO， Nyasulu PS， Koigi RK， et al. Effect of fish oil omega-3 fatty acids on reduction of depressive symptoms among HIV-seropositive pregnant women： a randomized， double-blind controlled trial [J]. Ann Gen Psychiatry， 2018， 17（49）： 1-16.