216 例肺原位腺癌和微浸潤腺癌的臨床特征分析

何方凱，王再亮，張曉輝，汪 泱，管小俊

（1.昆山市中醫醫院肺病科，江蘇 蘇州 215300；2.蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 蘇州 215006）

肺癌是發達國家發生率和死亡率最高的癌癥，世界范圍內肺癌死亡率繼續上升，吸煙仍然是肺癌的主要危險因素，但在美國，19%男性和9%女性的肺癌患者從不吸煙，且年輕患者的發病率在上升[1-2]。胸部CT篩查可以使肺癌的死亡率降低15%～20%，因此廣泛應用于早期肺癌的篩查，但CT篩查時，假陽性仍然存在[3]。近年來，研究[4-5]顯示腫瘤相關自身抗體（tumor-associated autoantibodies, TAAAs）在肺癌中高表達，有助于早期肺癌的診斷。原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和原位腺癌伴微浸潤（即微浸潤性腺癌，minimally invasive adenocarcinoma, MIA）是早期肺癌的主要類型，因此本文收集蘇州大學附屬第一醫院經術后病理確診為AIS或MIA的患者216例，分析其臨床特征和TAAAs水平，為早期肺癌的診斷提供臨床依據，改善肺癌的總體預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年07月—2020年06月因胸部CT提示可疑惡性肺結節，而收住蘇州大學附屬第一醫院患者的臨床資料。納入標準：(1)術前30 d內行胸部CT；(2)術后根據病理浸潤程度確診AIS或MIA；(3)病灶≤3 cm。排除標準：(1)嚴重心、肝、腎功能障礙；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并感染及炎癥性疾??；(4)CT圖像有嚴重偽影，導致病灶不易觀察。

1.2 觀察指標 一般臨床資料（包括年齡、性別、吸煙史），胸部CT影像學特征以及TAAAs水平。

1.3 影像學特征分析 胸部CT采用西門子64排螺旋CT掃描，層厚及層間距為5 mm，由2 名資深放射科醫師共同閱片、分析及診斷。觀察肺結節的部位、密度、大?。ㄗ畲髲剑?、邊緣（光滑、分葉、毛刺），內部及周邊征象（血管集束征、空泡征、支氣管征及胸膜凹陷征）。

1.4 TAAAs的水平檢測 抽取靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min獲取血清，超低溫冰箱進行保存，酶聯免疫吸附試劑盒（杭州凱保羅生物技術有限公司）測定7種TAAAs——抑癌基因53（P53）、蛋白基因產物9.5（PGP9.5）、性別決定基因家族2（SOX2）、腫瘤/睪丸G抗原7（GAGE7）、ATP結合RNA解旋酶（GBU4-5）、黑色素瘤抗原A1（MAGEA1）和腫瘤相關基因（CAGE）的水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 最終納入216 例，男119 例，女97例，年齡23～76 歲，平均年齡(49.9±13.3)歲，其中60 例（27.8%）小于40 歲，吸煙者僅9 例，AIS 20 例（9.3%），MIA 196 例（90.7%）。

2.2 影像學特征 AIS和MIA的胸部CT表現為肺結節，結果顯示：純磨玻璃結節（pure ground glass opacity, pGGO）（非實性）189 例（87.5%），實性結節 11 例（5.1%），部分實性結節（混合密度）16 例（7.4%），其中多發結節14 例。肺結節的部位以右肺或者上葉居多，右肺128 例（59.3%），左肺88 例（40.7%），上葉138 例（63.9%），其中左肺上葉61 例、左肺下葉27 例，右肺上葉77 例、右肺中葉19 例和右肺下葉32 例。肺結節大小為(8.43±2.97)mm，小于6 mm結節56 例（25.9%），大于6 mm結節160 例（74.1%），其中大于10 mm結節38 例（17.6%），實性結節組（包括部分實性）大于磨玻璃結節組（P＜0.05），AIS和MIA兩組的肺結節大小差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。191 例（88.4%）患者肺結節具有血管集束征（圖1a-1c），表現為單個或多個血管聚集，血管位于結節邊緣或穿行結節，25 例（11.6%）具有毛刺征（圖1d），11 例（5.1%）具有空泡征（圖1e-1f），6 例（2.8%）具有胸膜牽拉征（圖1g），未見分葉征及支氣管充氣征。

表1 肺結節大小比較（±s）

表1 肺結節大小比較（±s）

組別 n 大?。╩m） t值 P值病理 -0.355 0.723 AIS 20 8.20±2.28 MIA 196 8.45±3.04密度 -2.087 0.038磨玻璃 189 8.27±2.91實性或部分實性 27 9.53±3.25

圖1 AIS和MIA的影像學特征。a：女，42 歲，MIA，TAAAs陽性，血管集束征；b：男，56 歲，AIS，TAAAs陽性，血管集束征；c：女，57 歲，AIS，TAAAs陰性，血管集束征；d：女，59 歲，MIA，TAAAs陰性，毛刺征；e：女，39 歲，MIA，TAAAs陰性，空泡征；f：男，71 歲，MIA，TAAAs陰性，空泡征；g：女，62 歲，MIA，TAAAs陽性，胸膜牽拉征； h：男，36 歲，MIA，TAAAs陽性，肺尖；i：女，26 歲，MIA，TAAAs陽性，肺尖。

表2 TAAAs水平

2.3 TAAAs水平結果 TAAAs陽性119 例（陽性率55.1%，但PGP9.5抗體全陰性），其中雙陽性7例，三陽性1 例（表2）。統計學結果顯示肺結節的大?。ò? mm和10 mm分層）、密度、部位與陽性率無關（P＞0.05），但磨玻璃結節陽性率比實性結節高（P＜0.05）（表3）。

3 討論

肺癌的臨床分期決定其最終的預后，ⅠB期5年生存率為68%，ⅣA-B為0%～10%，我們的研究中小于40 歲的患者60 例（27.8%），提示肺癌發生有年輕化趨勢，相似于Jemal等[1-2]的研究，因此肺癌的早期診斷至關重要?；趯?萬 例吸煙者的研究，推薦應用低劑量CT對高危人群（全美范圍）進行肺癌篩查，結果顯示惡性結節發生率1.1%，CT診斷的敏感度和特異度分別為93.8%和73.4%[6]，胸部CT已經成為肺癌篩查首要方式，因此本研究主要觀察早期肺癌（AIS和MIA）的影像學特征，提高早期肺癌的診斷水平。

腫瘤性GGO病變病理分類多數為不典型腺瘤樣增生、AIS和MIA，少數為浸潤性腺癌[7]。當前，肺結節良惡性的判定主要依據美國放射及胸科放射協會制定的肺結節肺癌篩查指南，主要按結節大小分為4級，級別越高，惡性可能性越大，其中第4級又分為4A、4B和4X三個亞級[6]。3級結節指6 mm≤實性結節≤8 mm，部分實性結節≥6 mm（實性成分≤6 mm），非實性結節≥20 mm，1-3級結節惡性風險為1%～2%；4A級指8 mm≤實性結節≤15 mm，部分實性結節≥6 mm（且6 mm≤實性成分≤8 mm），非實性結節≥20 mm，結節的惡性風險小于15%；4B級指實性結節≥15 mm，部分實性結節的實性成分≥8 mm，結節惡性風險大于15%；4X級指3-4級結節，具有毛刺、1 年內非實性結節增大1倍、結節出現空泡或者伴有淋巴結腫大，均增加惡性風險[6]。McWilliams等[8]在加拿大和英國進行了一項肺結節良惡性預測模型的研究，發現惡性肺結節發生率分別為5.5%和3.7%，惡性的預測因素包括老年、女性、肺癌家族史、肺氣腫、更大的結節、肺上葉、混合密度結節、較少的結節數量以及毛刺，而毛刺是一個主要的預測因素。2018年參照國內外研究結果制定了中國肺結節診治的專家共識，其對良惡性的判斷以結節大小和復雜數學公式進行惡性風險評估[9]，以上指南其臨床實用性差。我們的研究結果發現AIS和MIA以pGGO為主要表現，而病理以MIA為主（90.7%），實性或混合密度結節可以是AIS和MIA，提示結節密度與具體的病理分類相關性差。進一步分析，結節大小為(8.43±2.97)mm，小于6 mm結節56 例（25.9%），大于10 mm結節38 例（17.6%），GGO占87.5%，提示結節大小和密度并非決定良惡性的主要因素。因此，我們認為目前國內外肺結節的診斷指南以結節大小和惡性風險系數對肺結節性質進行評估體系過于復雜，而且具有一定的局限性，比如指南將GGO大于20 mm歸于1級，認為極低惡性風險與臨床并不符合。McWilliam等[8]發現更大的結節惡性風險增高，但此研究中良性結節(4.1±3.1)mm，惡性結節(15.7±12.2)mm，結論與兩組研究對象結節的大小相差較大有關，不適用于小于10 mm結節良惡性的評估。Heuvelmans等[10]研究發現肺結節數量與結節良惡性無關，需要單獨評估每個結節。我們研究結果顯示相比于毛刺（11.6%）和空泡（5.1%）較低的出現率，而不同表現形式的血管集束征（88.4%）是判定結節良惡性的關鍵因素。我們的研究結果顯示惡性結節多見右肺或肺上葉，與McWilliams等研究[8]相似，推測可能與V/Q由上至下逐漸減低，致癌顆粒更多沉積上肺有關，同時觀察到肺尖部的結節上述影像學特征不明顯（圖1h-1i），因此肺尖部位肺結節性質的評估需要更加謹慎。

表3 TAAAs陽性率比較

近年來TAAAs逐漸應用于肺癌的早期篩查，但相對于胸部CT高敏感度（93.5%），TAAAs敏感度僅有55.1%，陽性率與結節大小、密度以及位置無關。

綜上，我們研究發現AIS和MIA以pGGO為主，肺結節良惡性的評估依據胸部CT影像學特征，結節大小、密度、數量并非決定良惡性的主要因素，特別是血管集束征在其中起關鍵作用，聯合TAAAs檢測，提高早期肺癌篩查的精準水平，改善肺癌總體預后。