中藥治愈抗精神病藥物所致代謝相關脂肪性肝炎1例體會*

劉玲蘭 張峰源 陳瑩瑩 崔 翔

代謝相關脂肪性肝病(Metabolic Associated Fatty Liver Disease, MAFLD)是一種由多系統代謝功能紊亂引起肝臟慢性損害的疾病，研究發現其發病與2型糖尿病(T2DM)、超重及代謝功能障礙等關系密切，依據2020年初國際專家發布的MAFLD定義和診斷標準：即基于肝活檢組織學或影像學甚或血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，且同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙[1]。MAFLD現已成為世界第一大慢性肝病[2]。研究發現，長期服用抗精神病藥物(Antipsychotic Drugs,APDs)可增加發生脂肪肝、肥胖、糖脂代謝異常的風險[3，4]。鑒于目前國內外各大指南尚無安全有效的治療方法，現報告1例采用單純中醫藥治療與APDs密切相關的MAFLD的典型案例，以期為此類疾病的治療提供參考。

1 病歷資料

患者男，24歲。主訴：服用抗精神病藥物1年余，發現肝功能異常1周?，F病史：自訴1年余前在外院診斷為“強迫癥”(具體?？瓢Y狀未詳訴)，給予口服“鹽酸氟西汀片20 mg/d、拉莫三嗪片100 毫克/次(2次/日)、帕利哌酮緩釋片6 mg/d”治療，服藥前常規查血常規、肝功、腎功、血脂、血糖、甲功、性激素、心電圖、腹部超聲均未見異常(未見報告單)。服藥前體質量85 kg，治療后發現食欲增加，1個月后發現體質量逐漸增加，當時未重視；半年后體質量增加至101 kg，較服藥前增加16 kg，?？瓶紤]抗精神病藥物“帕利哌酮”所致肥胖，故將“帕利哌酮緩釋片減量至3 mg/d”，并囑控制飲食，適當增加運動，后因強迫癥狀反復故再次將“帕利哌酮緩釋片加量至6 mg/d”治療，半年后體質量增加至105 kg，較服藥前增加20 kg。2021年12月16日，外院體檢發現“脂肪肝、肝功異常(具體數值不詳)”，未予以治療。為尋求中醫治療，2021年12月23日初診于我科門診，患者訴無不適，納眠可，二便正常。檢查肝功：谷草轉氨酶(AST)50.0 U/L，谷丙轉氨酶(ALT)96.0 U/L，總膽紅素(TBIL)30.1 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)20.5 μmol/L；肝炎病毒標記物系列均陰性；FibroScan檢測：肝臟脂肪變性定量(CAP)359 dB/m；肝臟CT示：中度脂肪肝，肝(28HU)/脾(50HU)僅0.56(見圖1A)。既往史：除“強迫癥”病史外，無其他病史；否認有肝炎、糖尿病等病史；個人史：無特殊可記，否認吸煙飲酒史；否認有藥物過敏史；未婚未育，否認有家族遺傳病史。

體格檢查：身高180 cm，體質量105 kg，BMI 32 kg/m2。神志清，精神可，形體偏胖，心肺查體陰性，腹部膨隆，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。舌暗淡，苔薄白，有齒痕，脈弦細。

中醫診斷：肝癖病-脾虛不運，痰瘀互阻；診斷依據：脂肪性肝病，現代中醫將其歸屬“肝癖”?；颊唛L期服用藥物，藥毒傷中，多臥少動，飲食不節，脾胃受損，致脾虛不運，脾不散精，氣化及升降功能失常，清濁不分，精微不得正化，病理產物(痰、濕、水、瘀)停聚，客滯于肝絡形成該病。本病病位雖在肝，其本源于脾，脾虛不運為基本病機，痰濕濁瘀痹阻肝絡為標。

西醫診斷：(1)代謝相關脂肪性肝炎：抗精神病藥物所致藥源性脂肪肝，抗精神病藥物所致藥源性肥胖；(2)強迫癥。診斷依據：(1)肝功檢查提示轉氨酶升高，影像學(CT)檢查提示脂肪肝存在明確，且BMI 32 kg/m2達肥胖標準，符合代謝相關脂肪性肝炎的診斷；(2)結合既往病史強迫癥診斷明確，服用APDs治療，帕利哌酮被明確報道可引起體質量增加、糖脂代謝異常[5]，患者體質量增加、脂肪肝的發病時間與服用APDs有密切因果關聯性，故結合病史、病程、服藥史可診斷為APDs所致藥源性脂肪肝。

2021年12月23日初診：中醫辨證論治，治以“健脾助運，化痰活血，升陽化濁”，方用健脾化濁消脂方加減：白術15 g、柴胡8 g、茯苓10 g、丹參10 g、炒澤瀉10 g、焦山楂10 g、海藻10 g、決明子10 g、荷葉30 g、葉下珠15 g、垂盆草15 g、虎杖10 g、鹿銜草10 g，肉桂12 g，中藥15劑，1劑/日，水煎200 ml，早晚兩次口服。防止精神癥狀反復，APDs繼續原方案治療；予以飲食指導，囑適度增加體育鍛煉，每周記錄體質量和腹圍，半月后復診。

2022年1月9日二診：訴無不適，納眠可，二便正常。實驗室檢查：肝功：AST 46.0 U/L，ALT 44.0 U/L，TBIL 20.0 μmol/L。舌暗淡，有齒痕，苔薄白，脈弦滑。復查肝功恢復正常，腎功正常。效不更方，中藥30劑口服，1月后復查肝臟CT評價療效。

2022年2月24日三診：訴無不適，納眠可，二便正常。舌暗淡，齒痕改善，苔薄白，脈弦滑?，F體質量96 kg，較前下降9 kg。復查肝臟CT：輕度脂肪肝，CT值：肝(48HU)/脾(50HU)升至0.98(見圖1B)。療效明顯，體質量下降明顯。繼續予以健脾化濁消脂方加減口服：白術15 g、柴胡6 g、茯苓皮10 g、石菖蒲10 g、焦山楂10 g、海藻10 g、炒決明子10 g、荷葉30 g、陳皮10 g、虎杖10 g、丹參15 g、垂盆草30 g、鹿銜草10 g，中藥7劑，1劑/日，水煎200 ml，早晚兩次口服。在前方基礎上去肉桂，加石菖蒲以化濕開胃、醒神益智。3月后復查上腹部CT及肝功、腎功，控制飲食，適當運動，記錄體質量。

2022年3月5日四診：患者無不適，生化指標正常，因“強迫癥”要到外地復診就醫，緩癥宜丸劑，效不更方，前方臨方制丸予以消脂益肝丸繼續服2個月。

2022年6月22日五診：訴無不適，納眠可，二便正常。舌暗淡，齒痕顯著減輕，苔薄白，脈弦滑。復查肝功(AST 18.0 U/L，ALT 21.0 U/L，TBIL 22.3 μmol/L)、腎功、血脂、血糖均正常；上腹部CT平掃：脂肪肝完全消失，CT值：肝(56HU)/脾(50HU)達到1.12(見圖1C)。目前體質量減輕至89 kg，總計下降16 kg。繼續生活方式干預，控制體質量，定期隨診復查，監測抗精神病藥物不良反應。

療效轉歸：該患者經治療后肝功轉氨酶逐步下降至正常，ASL由50.0 U/L下降至18.0 U/L，ALT由96.0 U/L下降至21.0 U/L。肝臟CT：脂肪肝完全消失，肝功正常，體質量減輕18 kg；肝臟影像學、血清酶學等療效評價角度均達到治愈標準[6]。

2 討論

第二代抗精神病藥物(Second Generation Antipsychotic，SGA)是治療精神分裂癥、分裂情感性精神病等精神障礙的一線藥物，此類藥物通常都需長期服藥。近年，越來越多的臨床研究發現SGA對患者的體質量及糖脂代謝的影響較為明顯，精神分裂癥及其他精神疾病患者較健康人群有著更高的代謝綜合征罹患率[7]。一項總結超過3 000篇文獻的薈萃分析研究發現：首次發病且未服用藥物的精神分裂癥患者在使用APDs后，體質量、BMI分別平均增加5.3 kg和1.86 kg/m2[8]。亦有研究顯示APDs可能通過干擾肝臟的脂質代謝從而誘發脂肪肝的發生，是導致肥胖，血糖、血脂等代謝紊亂的首要驅動因素；由于服用APDs后患者一般多出現嗜睡、多靜少動、食欲亢進等表現，也導致了肥胖與脂肪肝的發生；MAFLD的發病率及嚴重程度與病程、服藥時間呈正相關[3，9]。

目前針對繼發于APDs的代謝紊亂性疾病，首要治療方案是生活方式干預；次要方案可酌情將藥物更換為代謝風險較低的APDs或減量；更為嚴重的代謝紊亂，也可采用保肝、調脂、降糖等方案干預[10]。然而，改善生活方式起效慢、療效不顯著，更換或減量使用APDs可能導致精神障礙控制不佳或復發等潛在風險；而在患者肝功異常的情況下加用其他調節代謝紊亂藥物不可避免帶來額外的不良反應風險，甚至還可能與APDs發生藥物間的相互作用[11]。

本例患者在精神?？拼_診為強迫癥，給予抗抑郁藥聯合SGA類藥物帕利哌酮治療。有文獻明確報道帕利哌酮可導致患者體質量增加、糖脂代謝紊亂[5]。該患者體質量的增加、脂肪肝的發生均與服用SGA存在密切關聯，故結合病史，可明確診斷：APDs所致的肥胖型代謝相關脂肪性肝炎?；颊叻?個月余后，體質量明顯增加，精神?？漆t師予APDs減量及生活方式調整等干預措施，但因藥物減量導致精神障礙控制不佳而失敗。在目前推薦的一線藥物中，帕利哌酮相較奧氮平、喹硫平、利培酮等SGA，其對患者體質量和糖脂代謝影響已經是最小[12]，故此類患者的后續治療頗為棘手。

近3年來，安康市中醫醫院肝病科脂肪肝與肥胖癥專病門診從“從脾論治”的治療思路和“四維一體”的整合辨治模式出發[13]，確立MAFLD的病機為“脾虛失運，散精乏力，氣化被擾，濁毒內生”，創制以“健脾助運，升陽化濁”為治療原則的代表方健脾化濁消脂方加減治療MAFLD萬余例次，療效顯著[14，15]。從審因論治的思路出發，發現服用APDs后患者常出現嗜睡、多靜少動、食欲亢進等癥狀，繼而體質量漸增，這些癥狀與此前認識的MAFLD的基本病機相契合[15]。異病同治，結合患者舌脈象，亦可循脾論治進行嘗試治療。本例在不改變原有抗精神病藥物方案的前提下，采用健脾化濁消脂方加減取得了良好效果，終獲痊愈。

APDs所誘發的MAFLD發病機制復雜，與藥物本身、患者的遺傳易感性及生活方式等多方面因素關系密切。但從中醫整體觀和辨證施治角度出發，執簡馭繁，立足于對代謝紊亂性疾病“脾虛失運，散精乏力”基本病機的認識，采用健脾化濁消脂方加減同樣適用于APDs所致MAFLD的治療。該例患者成功治療的經驗，為本類疾病的治療提供了新的思路和方法。本例也非孤例，已積累了多例有效案例，待進一步系統總結，以期更好地為APDs的臨床使用保駕護航，提高患者的生活質量，降低精神疾病的復發率。