質量風險管理在小容量注射劑多品種共線生產評估中的應用

彭曉

摘要：為降低小容量注射劑共線生產的風險，本文從小容量注射劑的產品特性、工藝流程和共用廠房設施、設備及工器具等方面使用潛在失效模式與影響分析（FMEA）工具來分析共線生產時可能存在的風險。想要更好地降低多品種小容量注射劑共線生產中的污染及交叉污染風險，不僅需要依靠嚴格的清潔驗證，還需要優化設計以及加強日常監控。

關鍵詞：小容量注射劑;共線生產;風險分析;風險控制

【中圖分類號】G644.5???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2022）1--01

藥品生產企業為了節約生產資源、集中優化管理，會采用多品種共線的方式來生產藥品。多品種共線生產，雖然可以為企業降低成本，但同時也帶來了藥品發生混淆和交叉污染的質量風險。我國《藥品生產質量管理規范（GMP）》（2010 年修訂）第46條第（一）款指出，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的評估報告。從GMP法規規定來看，如果可以做好全面的評估和有效的控制，不同產品的階段性共線生產是可被接受的。

1 小容量注射劑共線生產概述

注射劑產品共線生產大多數采用階段性生產方式，即在相同的生產區內，在一段時間內集中生產某注射劑，再徹底清潔共用廠房設施、共用設備和工器具等，清潔然后更換生產另一種產品的方式。

2 小容量注射劑共線生產的質量風險管理

質量風險管理，是指在藥品的整個生命周期中對產品質量進行風險評估、控制、溝通和審核的系統過程?；煜徒徊嫖廴臼嵌嗥贩N共線生產中主要存在兩大風險因素。其中交叉污染風險是否發生主要取決于設備中是否存在較難清潔部位，導致清潔不到位。小容量注射劑共線生產最大的風險因素是最可能是通過接觸產生的交叉污染，所以共用設施、設備、工器具及工作服的清潔尤為重要。

2.1 風險識別及風險分析

首先應成立風險管理小組，由質量負責人或其指定的人擔任組長，成員應至少包含質量部、工程部、生產部、相應生產車間等具有豐富經驗的員工。風險識別是質量風險管理的基礎，風險管理小組應基于小容量注射劑共線生產的問題系統地利用生產工藝分析、現場操作調查、以往累積經驗等方法，來辨識所存在的風險及其產生因素。本文主要依據產品特性、生產工藝和共用廠房、設施、設備及工器具引發的混淆、交叉污染識別分析小容量注射劑產品共線生產的風險因素。

2.1.1 共線產品特性的風險分析

共線生產的注射劑產品應有相似或相近的產品特性，應對具體的產品特性進行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性狀和配伍禁忌或相互反應等，以確定多品種共線生產的可行性。

2.1.2 共線產品生產工藝的風險分析

最終滅菌小容量注射劑的生產流程包括：安瓿的清洗滅菌干燥、物料的稱量、產品的配制、灌封、滅菌、燈檢和包裝。其中，關鍵生產工藝為產品的配制、灌封、滅菌三個工序。我們應分別從人員、設備、物料、方法、環境、檢測6大方面來考慮每個工序的風險情況，是否會有受共線生產的另一產品影響的風險。

2.1.3 共用廠房、設施、設備及工器具的風險分析

2.1.3.1 共用廠房

小容量注射劑生產車間設有獨立的生產操作間。由于不同品種產品的原輔料不同，如果上一品種的某個工序生產結束后，由于清場不徹底，上一品種物料遺留在操作間內，就有發生混淆及交叉污染風險的可能。如果上一品種的包裝材料遺留在外包房間里，會有可能發生包裝錯誤的情況，有混淆的風險。

2.1.3.2 共用設施

在潔凈廠房內，空調凈化系統可以使潔凈室內的溫度、濕度、潔凈級別及壓差達到所需狀態。在共線生產中，如果空調凈化系統的高效過濾功能失效或壓差控制不當，極易引起污染和交叉污染，應重點對送風、回排風系統及布局進行風險分析，確?？照{凈化系統運作正常。

2.1.3.3 共用設備及工器具

在最終滅菌小容量注射劑產品的生產工序中，洗瓶、配制、灌封、滅菌等環節的設備為生產共用。除了部分設備共用，部分工序操作中所涉及的一些工器具也會共用，如物料桶、投料漏斗等。如果這些設備和工器具在上一品種產品生產結束后未按規定清潔或清潔不徹底，導致上一批產品物料殘留，會對下一品種產生污染風險。

2.2 風險評價

失效模式與影響分析（ FMEA） 法是一種前瞻性的可靠性分析和安全性評估方法，是一項用于確定、識別、預防或消除產品在系統設計、生產過程中已知的或潛在的失效、問題、錯誤的工程技術。FMEA法認為每一個潛在失效模式的風險程度可以從風險的嚴重性（S）、可能性（O）、可檢測性（D）三方面進行評價賦值，風險程度的大小用風險系數（risk priority number，RPN）來表示，計算方法為∶RPN=S×O×D。此法也是ICHQ9推薦的風險評估工具之一。

2.3 風險控制

對于風險等級為中高的風險點，需制定必要的風險控制措施來降低風險發生的可能性，并在控制措施實施后重新進行風險評估，確保風險降低到可接受范圍內。另外應將采取的風險控制措施納入文件中，落實風險控制措施。

應對風險較高的工序中共用的關鍵設備，尤其是直接接觸物料的設備做好清潔驗證。對于某些對產品質量有重要影響的工器具及設備零部件來講，更好的解決辦法是專用。如配置所用的物料桶、投料漏斗，過濾所用的濾芯，灌裝所用的灌針、分液管等都應在更換生產品種時一并更換掉。

2.4 風險回顧

完成風險評估后，應定期回顧風險管理過程，回顧頻率依據不同的風險水平而定，定期分析產品各項指標控制情況，建立降低風險的改進計劃。

3 結語

多品種小容量注射劑共線生產的風險評估應根據產品特性、生產工藝和共用廠房設施、設備及工器具幾方面進行識別分析，并采取有效措施從而最大程度地降低小容量注射劑共線生產時產生混淆和交叉污染的風險，使產品的質量得到保證。

參考文獻：

[1]國家食品藥品監督管理總局.衛生部令第79號 藥品生產質量管理規范【S】.北京：衛生部，2011.

[2]田文淼，梁毅.小容量注射劑共線生產的質量風險控制研究【J】.中國醫藥工業雜志，2020，51（6）：789-794

[3]梁毅，丁恩偉.CCA 法與FMEA 法在制藥純化水分配系統風險評估中的應用【J】.中國藥房，2015，26（10）：1306-1308