冠狀動脈鈣化病變血管成形術中球囊的應用現狀

李佳松 藺嫦燕

（首都醫科大學附屬北京安貞醫院北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029）

引言

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC） 發生在冠狀動脈粥樣硬化的中晚期，冠狀動脈粥樣硬化病變內的炎癥介質誘導血管平滑肌的成骨分化，導致鈣質沉積，主要沉積在內膜。流行病學調查CAC 在40 ～49 歲人群中的發生率為50%，60 ～69 歲人群中的發生率為80%［1］。鈣化病變在個體上具有不同的厚度和弧度，據Gary 等［2］對1 117 名患者的1 155 個天然血管病變的研究，顯示其平均弧度為115°，平均長度為3.5 mm，48%為淺部鈣化，其中小于90°的鈣化占比25%，介于90°到180°的鈣化占比21%，介于180°到270°的鈣化占比15%，大于270°的鈣化占比11%。

在經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI） 治療中，鈣化極易造成不可擴張的狹窄，其臨床結果不理想的風險很高［1］。在需要進行PCI 手術的CAC 病變血管段，存在鈣化沉積的部分相較于沒有鈣化沉積的部分具有更高的材料強度，在球囊預處理時表現為強大的球囊擴張阻力，只用常規球囊處理往往很難達到預期擴張效果。手術過程中為了達到鈣化病變的擴張程度需求，醫生需要對球囊施加大的擴張力，由此可能造成如血管撕裂、穿孔等嚴重并發癥［3］。在支架擴張時容易出現支架膨脹不全及支架不規則變形，從而導致支架內血栓和再狹窄等風險增加［4］。Fujino等［5］通過對266 名鈣化病變患者PCI 治療前后的OCT 影像研究，發現具有最大角度＞180°，最大厚度＞0.5 mm 和長度＞5 mm 的鈣化病灶可能存在支架膨脹不全的風險。臨床上支架膨脹不全一直被報道為增加血栓形成和支架內再狹窄的一個強有力的預測因子，而血栓形成和支架內再狹窄是影響PCI 遠期預后的主要原因［6-7］。因此PCI 中鈣化病變的預處理變得尤為重要。其中冠脈血管成形術（ percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA） 是PCI 術中對鈣化病變進行預處理的主要手段。

對于PTCA，早期的研究主要關注了PTCA 球囊的作用機制以及臨床應用可能出現的并發癥，包括斑塊破裂、內膜剝離和血管過度拉伸等［8］。這些也是引起術后血栓形成、支架內再狹窄等問題的主要原因。隨著PTCA 球囊臨床應用數量和種類的增多，人們發現對不同類型鈣化病變有效的PTCA 球囊各異［7］，且缺乏對不同PTCA 球囊應用適應癥的指導原則。采用計算機仿真技術可以針對不同鈣化病變，得到應用不同PTCA 球囊后的血管改變和支架支撐效果的仿真模擬，進而分析血管壁損傷和鈣化環斷裂情況，用于指導臨床PTCA 球囊的選擇和使用。

1 球囊器械

1.1 常規球囊

常規球囊（normal balloon，NB）根據順應性可分為順應性球囊，半順應性球囊和非順應性球囊，后兩種常應用于鈣化病變的預處理。常規球囊表面光滑沒有形狀突變，沒有應力集中形成，加壓擴張后無法使血管壁形成受控的斷裂線。血管內成像技術顯示，只有鈣化斷裂支架才能得到良好擴張［9-10］，但是，常規球囊很難使鈣化斷裂，由此產生了多種修飾球囊（modified balloon，MB）［11］用來破壞連續性鈣化。

1.2 修飾球囊

1.2.1 切割球囊

為了解決常規球囊無法規則破壞血管彈性膜和鈣化病變的問題，出現了切割球囊（cutting balloon，CB）［12］，它是由3 到4 個的刀片縱向分布在半順應球囊表面組成的。將切割球囊輸送到病變部位并對其加壓后可以精確錨定病變部位。不同于常規球囊的無序擴張，其刀片尖端形狀突變形成應力集中［13］，且刀片元件的楊氏模量為210 GPa，材料剛度大，抵御變形能力強，在擴張過程中應力集中程度改變小，從而使鈣化血管斑塊產生疲勞裂紋或斷裂，由此血管彈性膜和鈣化斑塊產生受控的斷裂線，破壞鈣化斑塊的連續性，以增強病變血管段順應性，獲得即刻管腔增益，并有效減少彈性回縮［14］。被CB 刀片破壞的血管內膜還可以增加后續治療中藥物涂層支架或藥物球囊附壁藥物的吸收［10］。

刀片元件很好的提升了球囊對鈣化病變的破壞能力，但由于刀片缺乏變形能力，且因刀片的存在增加了球囊的初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下CB 初始直徑為1.42 mm），使得CB 的通過性極大降低［15］，無法應用于成角嚴重的鈣化病變。近期出現了新一代切割球囊［16］（Wolverine， Boston Scientific， Natrick， MA， USA） ，通過在刀片底部增加U 形間隙，提升CB 的通過性能。但CB 在切割鈣化病變的同時，因其銳利的刀片尖端，使CB 較MB有更多的穿孔發生（0.8 % vs 0 %，P＝0.03）［15］。這一缺點限制了切割球囊的使用范圍，因此臨床需要同時具備破壞鈣化病變連續性和良好通過性的球囊。

1.2.2 棘突球囊

棘突球囊（lacrosse NSE balloon）由3 根圓柱體尼龍絲縱向包繞半順應球囊表面，與切割球囊相似，3 根尼龍元件形成的應力集中有助于使鈣化斑塊形成裂隙，達到破壞鈣化連續性的目的。由于尼龍元件圓形表面的形狀突變率不如CB 刀片元件尖端大，相較于CB 刀片剛度大，尼龍元件的楊氏模量僅為90 GPa，遠小于CB 的刀片元件，因此剛度較小，其應力集中程度不如CB。棘突球囊的優勢性能在于，其變形性好且具有較CB 更小的初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下棘突球囊初始直徑為1.27 mm），能通達CB 無法通過的鈣化病變部位［17］。在球囊擴張壓力方面，Soga 等［18］的研究表明，棘突球囊較常規球囊只用更低的充氣壓力即可達到擴張鈣化病變的目的。雖然棘突球囊在通過性方面得到了改善，其劣勢為在中重度鈣化病變PTCA 的使用中，棘突球囊有效破壞鈣化病變連續性的成功率不如CB［19］。

1.2.3 雙導絲球囊

雙導絲球囊（dual-wire balloon）具有目前修飾球囊中的最小初始直徑（在3.0 mm 額定球囊直徑下，雙導絲球囊初始直徑為0.81 mm），其由一根附著在球囊表面的鎳鈦合金作為第一個刻痕元件，傳統導絲走行在球囊表面作為第二個刻痕元件，構成雙導絲球囊。鎳鈦合金導絲楊氏模量為24.5 GPa［20］，相比前述兩種刻痕元件剛度小，應力集中程度較弱，但其擁有修飾球囊中最好的通過性［21］。

由于CB、棘突球囊和雙導絲球囊的刻痕元件都只能在血管的縱行方向上產生作用，但鈣化斑塊的弧度和覆蓋范圍是不確定的，故上述球囊在使用過程中，可能需要球囊在血管內轉動，以便刻痕部件能在鈣化處產生充分作用［7］， 而經過改進，AngioSculpt 球囊和巧克力球囊則無需轉動。

1.2.4 AngioSculpt 球囊

與前述3 種修飾球囊只在球囊表面有縱行的刻痕部件不同，AngioSculpt 球囊（AngioSculpt balloon）是由斜向走行的鎳鈦合金線包覆在半順應性球囊表面構成，相比棘突球囊，其初始直徑有所減?。ㄔ?.0 mm 額定球囊直徑下AngioSculpt 球囊初始直徑為1.19 mm），同時球囊充氣后鎳鈦合金籠形成矩形的刻痕，擴大了對斑塊的作用范圍。鎳鈦合金籠將球囊鎖定到斑塊處，減少過度的血管撕裂［22］?？毯墼a生的應力集中，可有效地對鈣化連續性進行破壞，并可應對更為彌散的鈣化病變。然而其劣勢在于對于嚴重偏心的鈣化病變，可能造成對側的非鈣化血管壁的過度損傷。

1.2.5 巧克力球囊

鎳鈦合金籠以沿軸向規則均勻分布的一系列環形圈分布在半順應性球囊表面，構成巧克力球囊（chocolate balloon）。鎳鈦合金籠和球囊保持同步運動，因此當球囊充氣時，鎳鈦合金籠使球囊以受控的方式擴張［23］。隨著球囊內壓力的增高，鎳鈦合金籠的環形圈使球囊沿著整個病變血管段形成一系列的枕部和凹槽［24］。枕部施加的力可以產生有效擴張必需的應力作用，凹槽則減輕應力并阻止應力傳播，從而減小血管內膜剝離的發生幾率［24］。但巧克力球囊的最小球囊直徑為2.5 mm（其他修飾球囊最小直徑為2.0 mm），無法在內徑小于2.5 mm 的冠脈病變中使用［25］。

2 PTCA 球囊的臨床應用

根據冠狀動脈造影將冠狀動脈鈣化分為四度：無、輕度、中度和重度。僅在心臟跳動的時候發現密度增高影為中度，在心臟圖像停幀時即發現密度增高影為重度。目前依據不同的鈣化分度，選擇PTCA 球囊進行鈣化病變的預處理。

臨床數據表明，對比各種MB，在中重度鈣化病變中CB 能獲得更大的管腔增益，支架對稱指數顯示更接近圓［10，26］。對于淺表扁平形態的鈣化病變，各種MB 相比，CB 具更低的膨脹壓力（10.38±1.64 vs 13.19±3.63；P＝0.001）。CB 擴張后的最終增益顯著高于使用相同尺寸的其他MB 所獲得的預期增益（1.51 ± 0.49 vs 0.93 ± 0.48；P＜0.000 1）［27］。但一項臨床回顧性研究表明CB 較其他MB 有更多的穿孔發生（0.8% vs 0%；P＝0.03）［15］，導致穿孔發生的危險因素尚無定論。

Zhang 等［19］回溯性研究117 個使用棘突球囊進行預處理的鈣化病變，在鈣化發生斷裂的節段中，鈣厚度明顯比未斷裂節段?。≒＜0.001），發生斷裂的鈣化弧度大于未斷裂處的（P＝0.08）。

對比常規球囊，雙導絲球囊在手術的應用中通過性好，獲得更多的斑塊裂隙，且在隨訪中通過血管內成像技術顯示，應用雙導絲球囊后6 個月沒有出現支架內再狹窄［21］。在植入藥物洗脫支架之前，雙金屬絲球囊能夠進行充分的擴張，使鈣化斑塊產生更多裂紋［28-29］。對鈣化病變行巧克力球囊預擴張的回溯性研究發現，12 例患者獲得了（0.96±0.28）mm 的急性增益，6 個月后管腔丟失（0.01±0.35）mm2，并且隨訪24 個月有穩定療效［25］。

Sato［22］對16 例嚴重狹窄病變使用AngioSculpt球囊進行回顧性研究，狹窄部位血管直徑由（1.9±0.5）mm 增加到（3.3±0.6）mm （P＜0.000 1）。狹窄率由73.0%±11.3%下降至53.0%±14.2% （P＝0.000 2）。Kanai 等［30］對一例左旋支冠狀動脈彌漫性狹窄、鈣化嚴重，并接受了AngioSculpt 球囊治療的患者行OCT 檢查，顯示徑向刻痕通過OCT 清晰地成像，表明徑向鎳鈦合金絲在鈣化附近表面的相對薄弱點形成了螺旋凹痕，該研究表明，AngioSculpt球囊可能會成為嚴重鈣化病變的選擇之一。

冠脈鈣化病變處理指南提出，CB 存在穿孔和刀片嵌頓的風險，因此不適用于中重度、嚴重成角的偏心鈣化病變。一項臨床研究得到，對于中重度鈣化斑塊，棘突球囊和雙導絲球囊都有良好的通過性，均能使鈣化病變斷裂，但鈣化斷裂的效果不如CB 好，存在棘突球囊擴張失敗后使用CB 球囊成功擴張的病例［31］，這與指南推薦有悖。目前，臨床進行PTCA 球囊的選擇時，更多依賴于經驗。臨床指南對修飾球囊的選用并未依據鈣化弧度、長度、厚度等作出明確指導，而正是這些因素影響球囊的擴張和支架膨脹效果。正確選擇預處理球囊能夠減少如穿孔、支架膨脹不良等不良事件的發生。

3 計算機仿真實驗

大量研究表明，血管內鈣化的厚度、長度、弧度以及鈣化距管腔的距離、鈣化的密度和鈣化的形狀為凸性還是非凸性［10，32-33］，都會導致鈣化病變有效PTCA 方法的不同。針對臨床上缺少對不同形態鈣化病變PTCA 球囊選用指導這一困境，計算機仿真技術應運而生，很好的解決了相關問題［34］。

計算機仿真是利用計算機描述系統隨時間的變化過程，模擬該過程中系統的行為變化并加以仿真顯示。首先需要建立貼近真實的物理和或數學系統模型，對模型設定參數和邊界條件，然后通過計算機進行仿真運行控制，仿真實驗中得到的系統行為即仿真數據，如軌跡或結構變化，最后將結果顯示在系統中。由于該技術具有安全性、經濟性和可重復性等特點，被廣泛應用于在真實世界中難以進行安全實驗的航空、汽車和醫學等領域。近20年來，計算機仿真技術在心血管領域得到很大的應用，在支架球囊的設計、PCI 手術方式的研究、球囊放置最佳位置的探索等方面都做出了貢獻。

Conway 等［35］研究均質斑塊和鈣化斑塊有無球囊預擴張對血管損傷的區別，該研究在50%狹窄病變的直血管模型上，建立均勻和具有鈣化斑塊成分的三維血管模型，分別使用普通球囊進行預擴張處理再放入支架和不經過預擴張直接放入支架，并加入Mullins 血管損傷模型，研究支架擴張帶給血管的損傷。用血管內膜上最大主應力大小代表血管的損傷程度，結果顯示，與直接置入支架相比，預擴張能減少血管壁的損傷，尤其對于鈣化血管壁，提示預擴張對于鈣化冠脈病變是必須的。Song 等［36］研究切割球囊刀片的位置對鈣化病變預處理效果的影響， 使用軟件 （ Autodesk Inventor Software，Autodesk Inc.， California， USA） ，根據IVUS 截面圖建立二維血管橫截面鈣化模型，對鈣化、軟斑塊、中膜和外膜賦予相應的密度、楊氏模量和泊松比，球囊的楊氏模量則根據Wolverine 給出的球囊壓力-直徑表估算。設定在球囊內表面施加2.03 MPa 的壓力載荷進行擴張模擬，分析了CB 在血管內每旋轉10 度對切割效果的影響。還模擬了CB 刀片數量改變，對鈣化病變預處理效果的影響。實驗結果顯示當刀片處于鈣化最薄部分時，對血管形成的主應力最大，提示當使用CB 時第一次擴張球囊效果不明顯時，可將CB 旋轉一定角度后再次擴張。實驗結果還顯示，隨著刀片數量增加為3 或4 個，對血管形成的主應力最大，而繼續增加刀片數量時效果反而降低。

Kawase 等［32］研究在不同鈣化環厚度下，雙導絲球囊和常規球囊的預擴張效果，通過有限元軟件建立鈣化血管的二維模型，將斑塊設置為內徑1.0、1.5、2.0、2.5 mm 的環狀鈣化，分別模擬雙導絲球囊和常規球囊虛擬擴張。觀察到相比于常規球囊，雙導絲球囊中鎳鈦合金導絲的存在，使鈣化環上的最大主應力增加了3 倍，并隨著鈣化環的增厚應力增大越明顯，提示對比常規球囊在雙導絲球囊可以通過的中重度鈣化病變，更推薦使用雙導絲球囊進行鈣化病變的預處理。

對于MB 應用環境問題，采用計算機建立冠脈鈣化血管-球囊系統進行球囊虛擬擴張實驗，不僅可以控制鈣化的形狀、厚度類型，并且在研究如CB穿孔的危險因素等問題中，可避免對患者的傷害。仿真結果量化球囊擴張后血管斑塊的反應，便于直接從與損傷相關力學指標的數值上比較不同MB 的優劣。

4 結論與展望

自PTCA 發展至今，出現了多種球囊?，F有的臨床和仿真研究都表明，MB 可以解決NB 無法充分擴張的鈣化病變。MB 預處理增加解決鈣化病變能力的主要機制幾乎相同，即利用不同形式的刻痕元件形成應力集中，導致鈣化裂紋的產生，從而使存在鈣化病變的冠脈斑塊更佳順應球囊的擴張，減少支架膨脹不全和血管撕裂等的發生。MB 構成的差異主要為球囊表面刻痕元件的數量、形狀、大小和剛度，而這些差異導致了鈣化病變通過性和形成應力集中能力的區別，目前尚需進一步的研究驗證闡明MB 在冠狀動脈鈣化病變中的應用效果，來指導MB 的選用。

目前缺乏針對不同形態的鈣化病變，選擇PTCA 球囊的指導原則和方案。依賴臨床實踐的經驗難以滿足這一需求，然而現有對MB 在鈣化病變預處理的實際應用，僅能獲得單一MB 的應用數據，尚缺乏對各種球囊的對比實驗。臨床實踐表明，不同MB 對不同鈣化病變血管，其通過性能存在明顯差異，因此通過計算機仿真技術，全方位建立三維冠脈-導管-球囊系統，比較各種MB 在不同鈣化病變血管的仿真效果，指導各種MB 在臨床的實際應用，迫在眉睫。因此，期待不遠的未來，應用計算機仿真系統，結合冠狀動脈血管內影像和冠脈造影，建立三維分層鈣化血管模型，模擬不同狀態的冠狀動脈鈣化斑塊結構特點，模擬鈣化病變血管的血流動力學特性，進行MB 的虛擬擴張實驗，同時指導新型MB 的研發，指導臨床實踐中針對不同類型鈣化病變PTCA 球囊的選擇，為提高冠狀動脈鈣化病變血管成形術的治療效果帶來新的突破。