肛門生殖器距離的生物學特征及其在男性泌尿生殖系統疾病中的研究進展

潘文鋒 謝華 陳方

上海交通大學附屬兒童醫院，上海市兒童醫院泌尿外科,上海 200062

近年來，男性小兒泌尿生殖系統疾病，如尿道下裂、隱睪、睪丸癌等發病率逐年上升，并造成成年男性不育、經濟負擔、心理健康等社會問題，越來越成為人們重視的問題[1]。這些疾病的表型和發生時間存在差異，病因和發病機制也不完全明晰，產前雄激素作用不足可能是導致上述現象發生的重要原因。環境內分泌干擾物(environmental endocrine disrupting chemicals,EDCs) 是導致產前雄激素作用不足的一個重要因素。而肛門生殖器距離(anogenital distance，AGD)可以評估產前雄激素作用水平和程度、預測成年男性的生殖健康結局等方面起重要作用[2]。因此，本文就AGD的生物學特征及其在男性泌尿生殖疾病中的研究進展進行綜述。

一、AGD的概述和生物學特征

(一)AGD的概述

AGD最早由人類生殖毒理學家在進行嚙齒類動物實驗時發現。在嚙齒類動物中，即從肛門中點到生殖器之間的距離[3]。對于人類來說，目前文獻報道公認度較高的男性AGD測量標準是：肛門中點到陰囊基底部(anoscrotal distance,ASD)、陰莖基底部背側(anogenital distance-1,AGD-1)、基底部腹側(anogenital distance-2,AGD-2)的距離[4]。測量時，患者取仰臥位，雙髖屈曲外展、雙腳相互接觸，大腿內側與水平面成45度，形成"青蛙腿"樣的體位，也可采取截石位等[4]。同時讓患兒的會陰部得到充分暴露，由經過一定培訓的人員進行測量，可多人協助測量，盡可能降低其活動度?，F在的AGD測量工具包括游標卡尺、自制軟尺、超聲等，國際上一般采用游標卡尺測量AGD[4]。AGD測量受到多種因素的影響，其中測量對象的個體差異可能大于測量誤差[5]。個體差異包括患兒的體重、身高(長)、年齡、人種、頭圍等，其中體重對AGD測量準確性的影響較大。為此Swan等[6]提出一個新的衡量指標，即AGD的體重標準化指數(anogenital index,AGI)，AGI=AGD/weight(計量單位：mm/kg)。此外，測量誤差也有一定的影響，包括測量時體位、患兒是否完全安靜、是否有輕微牽引或壓迫等其他情況。

(二)AGD的生物學特征

了解正常的性別分化過程，對于理解AGD的形成和評估其在男性泌尿生殖領域、環境毒理、遺傳突變中的應用至關重要。性別分化一般包括性別的決定，性腺、生殖道和外生殖器的分化等過程。在Y染色體決定性別的基因SRY、其他相關基因和因子(常染色體基因、INSL3、Hedgehog、Wnt、睪酮、抗苗勒激素等)的參與下，外生殖器開始分化和發育，男性生殖結節和尿生殖竇皺襞分化成陰莖和尿道,陰唇、陰囊皺襞融合成陰囊；而女性陰唇、陰囊皺襞和尿生殖竇皺襞分化成大小陰唇，生殖結節分化成陰蒂,尿生殖竇分化成陰道和尿道。男性生殖器的發育在14～16周齡時完成，由此形成了AGD的表型[7]。

AGD不僅能表現出性別二態性，還是雄激素暴露水平、環境內分泌干擾物、生殖毒理學的重要生物標志物。EDCs是一類具有擬雌激素或抗雄激素的作用，使內分泌系統平衡發生紊亂，從而造成機體出現雄激素暴露紊亂的化合物。最常見的化合物是鄰苯二甲酸酯，包括鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate,DBP)和鄰苯二甲酸二乙基己酯(diethyl hexyl phthalate,DEHP)[8-9]。動物實驗中，嚙齒類孕鼠暴露于鄰苯二甲酸鹽時，會呈劑量依賴性地抑制胎鼠睪丸產生睪酮的能力，造成小鼠后代出現與睪丸源性生殖障礙綜合征(testicular dysgenesis syndrome,TDS)相似的癥狀[10]。多項臨床流行病學研究發現孕婦接觸DEHP或某些其他鄰苯二甲酸鹽與后代男嬰AGD縮短之間有著顯著的關聯[6,11]。不同化學類別的物質也會影響子代的AGD，這些化合物具有抗雄激素效應模式，可能比強效的抗雄激素劑鄰苯二甲酸鹽對AGD的影響更嚴重。需要注意的是，動物實驗中化學物暴露的劑量通常遠遠高于人類臨床流行病學研究中的暴露水平，這可能與嚙齒動物和人類之間代謝率的差異有關[12]。

二、AGD在男性泌尿生殖疾病中的臨床研究進展

尿道下裂、隱睪、性發育異常、男性生殖功能缺陷等是常見的男性泌尿生殖疾病。這些疾病的發生機制并不清晰，可能與遺傳基因突變、環境內分泌干擾等因素導致雄激素異?；蚴荏w缺陷有關[13]。

(一)AGD與尿道下裂

前期動物實驗發現，雄激素不足所致生殖器畸形動物模型的AGD更短，這與人類研究中的結果基本一致[14]。Hsieh等[15]通過回顧前期數據發現，男性尿道下裂患兒的AGD較對照組短，可能是由于環境內分泌紊亂導致雄性化不足所致。在初步研究中，Sathyanarayana等[16]發現患有尿道下裂的兒童AGD更短，Thankamony等[17]在測量2歲以下兒童AGD時發現，尿道下裂患兒的AGD平均值要短于健康兒童，但其研究結果受到樣本量和統計偏倚的影響。為此，Hsieh等[18]、Thankamony等[19]擴大了臨床樣本量且采取相同的測量方式進行了一項橫斷面研究，進一步驗證了尿道下裂與AGD縮短的相關性，并推測這種異?？赡芘c雄激素不足有關。在這些回顧性研究驗證的基礎上，Singal[20]、Cox[21]通過前瞻性研究來探究AGD與尿道下裂的嚴重程度之間的聯系，發現尿道下裂患兒的AGD較短，同時與中段型和遠段型尿道下裂相比，近段型尿道下裂患兒的AGD更短，這表明重度尿道下裂可能會存在更加嚴重的宮內雄激素作用缺陷。同時在先天畸形產前診斷領域，Arfi等[22]初步驗證了可以通過超聲測量宮內胎兒AGD來早期判斷胎兒性別，隨后Aydin等[23]進一步驗證了這一結論的可行性，Gilboa等[24]發現與健康胎兒相比，患有尿道下裂的胎兒AGD超聲測量結果明顯縮短，這更表明了AGD可能可以作為產前男性外生殖器評估的補充超聲參數和外生殖器雄性化的指標，進一步早期診斷先天性泌尿生殖畸形。

(二)AGD與隱睪

Hsieh等[15]發現患有隱睪的男性患兒可能AGD較短。隨后Sathyanarayana等[16]通過回顧性研究發現隱睪患兒有較短的AGD，但其樣本量較小。為了明確隱睪與AGD的關系，Jain等[25]和Thankamony等[19]分別通過大樣本的前瞻性研究以及出生隊列對比研究完善了之前的結論，前一項研究還證實了AGD與睪丸位置存在關聯性，高位隱睪患兒的AGD更短，這也間接說明人類可能存在男性化編程窗口(masculine programming window,MPW)。Jiang等[26]探究了AGD與隱睪之間的內在聯系，結果表明高位隱睪新生兒AGD較低位隱睪患兒短，但兩組間差異無統計學意義，單側隱睪與雙側隱睪新生兒AGD值差異也無統計學意義；但需注意該研究采用軟尺測量AGD，精確性可能較差。

(三)AGD與性發育異常

性發育異常(disorders of sex development,DSD)是一類染色體、性腺或解剖結構發育異常的先天性疾病，需要早期進行綜合性治療[27]。DSD對于研究AGD具有重大的研究價值，但在確定此類疾病的AGD測量標準上存在困難，尤其是生殖器模糊的情況下。在動物實驗中，雄激素受體敲除小鼠動物模型表現出與雌性小鼠相似的AGD，妊娠早期暴露于雄激素的雌性恒河猴表現出類似于人類多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian disease,PCOS)的特征，如雄激素分泌過高、排卵異常、胰島素抵抗等表現[28-29]。一組小樣本研究表明患有先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal cortical hyperplasia,CAH)的女性表現出較長的AGD。有研究表明，年輕健康女性的AGD與卵泡數目、血清睪酮分泌水平之間存在正相關[30-31]。由此可見，AGD可以作為評估DSD中產前雄激素暴露作用的指標，宮內雄激素暴露水平對CAH或PCOS母親的雌性后代AGD的影響值得進一步研究。

(四)AGD與男性生殖功能缺陷

在全球范圍內，有20%～70%的不孕夫婦是男性因素導致的，而且隱睪、尿道下裂等先天性畸形與男性不育有關[32]。由于缺乏前瞻性研究，最佳治療時機尚不明確，而AGD可能是評估雄性化不足的指標，這為早期預測男性生殖功能提供了可能性。研究發現，AGD與年輕成年男性的精液參數有關，也可作為評估年輕成年男性睪丸功能、區分阻塞性無精癥(obstructive azoospermia,OA)與非阻塞性無精癥(nonobstructive azoospermia,NOA)的新方法[33]。但Niederberger等[34]認為大量精液分析是一個相對較差的生育力評估方法，與AGD之間的關聯有待驗證，Zhou等[35]研究表明AGD與精液質量無關，還有研究發現有生育能力男性的AGD較無生育能力者長，且AGD也與成年男性的生殖激素水平有關。

三、結論及展望

AGD在動物實驗與人類臨床研究中的初步結果基本一致，支持AGD與產前雄激素暴露存在密切聯系，并提示胎兒泌尿生殖系發育過程存在男性化編程窗口這一關鍵期。越來越多的研究表明，AGD可作為胎兒雄激素水平、內分泌干擾物效應、睪丸功能的生物標志物，并評估環境內分泌因素對于人類從胎兒到成年泌尿生殖發育的影響。盡管AGD在臨床決策中起到的具體作用并不明確，但我們認為AGD仍將是嚙齒動物毒性研究和風險評估的標準回顧性生物標志物，并可作為男性生殖問題的一種前瞻性生物標志物，但還需要更多的前瞻性大樣本研究來解釋其內在機制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明文獻檢索為潘文鋒，論文調查設計為謝華、潘文鋒，論文討論分析為陳方、謝華、潘文鋒