不同β受體阻滯劑外用聯合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤臨床療效觀察

王 攀，鄭源泉，盧靜靜，付桂莉

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發病率為4%～5%，60%發生在頭面部，軀干及四肢占30%～40%[1]。根據Lu和Frieden[2]的建議，將嬰兒血管瘤分為3個風險等級。中低風險嬰兒血管瘤的治療方案可選擇局部治療，主要有外用β受體阻滯劑、脈沖染料激光等治療方法。目前國內外臨床推廣外用β受體阻滯劑主要是0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液，但少見不同β受體阻滯劑外用聯合脈沖染料激光（595 nm）治療嬰兒血管瘤的對比研究。筆者通過0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液分別聯合脈沖染料激光（595nm）治療中低風險、淺表性嬰兒血管瘤，并對比兩者的臨床療效及安全性。。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本臨床實驗通過華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院醫學倫理委員會討論同意。本院2016年8月—2020年10月皮膚科門診就診的嬰兒血管瘤患兒，根據病史、體征及彩超確診為嬰兒血管瘤。納入標準：①年齡1～6個月內；②中、低風險嬰兒血管瘤；③皮損深度在彩超下≤3 mm；④患兒生命體征穩定；⑤能夠按規定接受治療；⑥家長或法定監護人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①β受體阻滯劑過敏史；②心電圖提示Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯；③竇性心動過緩、心力衰竭；④支氣管哮喘及有氣道敏感性疾??；⑤雷諾綜合征或其他周圍血管疾病。⑥治療1個月后瘤體增大＞20%。共入組241例，隨機分為A組（噻嗎洛爾聯合激光治療組）123例；B組（卡替洛爾聯合激光治療組）118例。兩組性別、年齡、發病部位、平均皮損面積間差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組嬰兒血管瘤患兒臨床一般特征比較

1.2 研究方法

入組患兒均給予美國Candela公司的Vbeam 595 nm脈沖染料激光[具體參數：光斑7 mm，能量密度：10～11 J/cm2、脈寬3～10 ms、動態冷卻持續時間30 ms（20 ms)，間隔20 ms]治療，每個月1次；同時A組給予0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（商品名：五景，武漢五景藥業有限公司，國藥準字號：H42021078）濕敷；B組給予2%卡替洛爾滴眼液（商品名：美開朗，中國大冢制藥有限公司，國藥準字號：H10950121）濕敷。具體濕敷方法：①將醫用紗布對疊3～4層沿皮損處修剪等大范圍；②0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液或2%卡替洛爾滴眼液均勻倒入醫用紗布至完全浸濕，不向外滴水為合適；③將完全浸濕的紗布濕敷皮損處并用保鮮膜封包以增加藥物的滲透，每日2次，每次1 h，2次之間間隔12 h[3]。隨訪并記錄治療1、3、6個月后的療效指標及不良反應。

1.3 觀察指標

療效指標：選擇3位臨床經驗豐富的皮膚科醫生，根據瘤體顏色和范圍，采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）雙盲評價，取多數為評價結果，然后主要根據Asilian等[4]提出的國際通用的Ⅳ級分類法：Ⅰ級：瘤體在治療前后對比消退0%～25%，Ⅱ級：瘤體在治療前后對比消退26%～50%，Ⅲ級：瘤體在治療前后對比消退51%～75%，Ⅳ級：瘤體在治療前后對比消退76%～100%。治療有效率為（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）/總例數×100%。不良反應監測：治療前后均在門診記錄瘤體大小、顏色、質地等變化。治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、發紅、變白、水皰、破潰、糜爛[5]；并每次復診復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能等來監測系統不良反應[6]。

1.4 統計學方法

采用SPS13.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差表示，治療有效率及不良反應發生率計數資料之間兩兩比較均進行χ2檢驗，計量資料之間的兩兩比較用t檢驗，療效與病程，不良反應與病程均采用線性相關檢驗，以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

本研究隨訪時間6個月，兩組患兒治療后瘤體大小較前明顯縮小，顏色變淡，質地變軟；瘤體均得到有效地控制（圖1）。A組在治療后1、3、6個月有效率分別為28.46%、82.11%、91.87%；B組分別為27.97%、62.25%、88.98%，兩組比較治療后的第1，6個月有效率差異無統計學意義（P＞0.05），兩組在治療后的第3個月有效率差異有統計學意義（P＜0.05）。通過線性相關檢驗顯示兩組均隨著治療時間的增加，治療有效率均逐漸增高，療程和療效呈正相關（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組嬰兒血管瘤患兒臨床療效與療程的相關性分析 （例）

圖1 血管瘤患兒治療前后臨床表現

2.2 不良反應

復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能，患兒未出現心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統不良反應；也未出現夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。不良反應均發生在局部，表現為用藥后局部出現局部潰瘍、濕疹（圖2）。A組患兒出現局部潰瘍1例，濕疹9例；B組患兒出現潰瘍2例，濕疹9例；A組不良反應率為8.13%、B組不良反應率為9.32%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），通過線性相關檢驗顯示兩組不良反應均不隨療程的延長而增加（P＞0.05）。

圖2 血管瘤患兒治療過程中不良反應表現

3 討論

目前β受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤的機制仍在研究中，可能的機制：①早期效應可能是在血管內皮細胞中通過抑制內皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表達降低，引起血流動力學改變，從而使血管瘤顏色變淺、質地變軟[7]；②中期效應可能是阻斷血管形成的信號通路，包括eNOS/血管內皮生長因子(VEGF)通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等,導致血管瘤停止生長[8-10]；③晚期效應可能是誘導嬰兒血管瘤內皮細胞的凋亡和嬰兒血管瘤干細胞向脂肪細胞分化而引起腫瘤退化[11]。脈沖染料激光是目前臨床最常用于治療淺表性血管瘤的激光器，主要是血紅蛋白吸收光能產生熱量破壞、凝固，阻塞血管，同時熱量傳導至血管壁，導致選擇性微血管損傷閉合[12]。目前β受體阻滯劑類的外用藥在我國主要是0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液，國內外已有研究顯示這兩種藥物和脈沖染料激光（595nm）聯合使用療效顯著[4,13-15]。筆者的研究結果顯示，兩組患兒皮損均隨著治療時間的增加，有效率逐漸提高。Asilian等[4]通過脈沖染料激光（595nm）聯合噻嗎洛爾凝膠與脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的隨機雙盲對照研究顯示，聯合治療皮損改善更明顯。葉雯霞等[13]應用595nm脈沖染料激光聯合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療有效率是93.59%，這與筆者治療有效率相當。其次，皮損的厚度也是影響治療效果的主要因素，考慮595nm脈沖染料激光治療皮損深度有限，且外用藥物滲透性有限，因此本研究的皮損深度是≤3 mm，其治療效果略高于其他文獻報道[4,13-15]。因此β受體阻滯劑外用聯合脈沖染料激光（595nm）適用于中低風險、淺表性、增殖期的嬰兒血管瘤。且越早干預治療效果越好，隨著用藥時間增加，治療效果提高，因此治療應該足療程，至少治療6個月度過增殖期。

國內外目前少見0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的對比研究報道。關于不同β受體阻滯劑藥物外用治療血管瘤臨床對比研究文獻也較少。劉建中等[14]通過研究發現外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療血管瘤3個月后療效較外用2%卡替洛爾滴眼液更好（P＜0.05），但遠期療效差異無統計學意義（P＞0.05）。而筆者研究的兩組患兒比較治療后的第1，6個月有效率差異無統計學意義（P＞0.05），2組在治療后的第3個月有效率差異有統計學意義（P＜0.05）。說明在中、低風險嬰兒血管瘤的治療中，0.5%噻嗎洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）相較于2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光（595nm）在治療血管瘤增殖早期的前3個月能夠更快更好控制其生長，提高臨床治療有效率；但起效時間（治療后1個月）、遠期療效（治療后6個月后）兩種治療方法有效率相當。

本研究顯示不良反應包括局部濕疹和潰瘍，未出現心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統不良反應；也未出現夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。有研究表明，外用β受體阻滯劑其藥物在皮膚中的劑量積累比例為10.4%～36.6%，只有極少的藥物劑量透過皮膚進入血液系統，因此很少出現全身不良反應[16]。這與筆者的結果相符合。不良反應出現在局部皮損處，包括局部濕疹和潰瘍。濕疹均表現為輕度，均發生在四肢。表現為皮損處皮膚干燥，少許丘皰疹、鱗屑，給予地奈德軟膏和保濕劑外用后，濕疹消退。濕疹出現的原因可能為：①血管瘤形成后，皮膚屏障功能下降，因此更易出現濕疹；②選擇外用溶液封包濕敷，會導致局部皮膚水分的蒸發，更易出現干皮癥、濕疹[17]。兩組患兒出現潰瘍的較少，共3例，分別發生在陰囊、大腿內側、頭枕部，表現為淺潰瘍。潰瘍的出現可能由于瘤體快速增生本身即可引起潰瘍，其次為脈沖染料激光術后不良反應，先出現水皰，然后形成淺潰瘍、結痂，2例患兒潰瘍發生在易摩擦部位，這也是潰瘍出現的主要原因。分別給予夫西地酸軟膏外用，加強局部皮膚護理，2～3周后潰瘍愈合。本文結果顯示，噻嗎洛爾聯合激光組不良反應率為8.13%、卡替洛爾聯合激光組不良反應率為9.32%，兩者相比差異無統計學意義（P＞0.05），這與文獻報道的一致，不良反應主要在局部，且發生率較低[4,13-15]。兩組患兒出現的不良反應不隨治療時間增加而增多，因此臨床用藥安全性高。

綜上所述，在中低風險的淺表性嬰兒血管瘤的治療中，0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光相較于2%卡替洛爾滴眼液聯合脈沖染料激光治療在血管瘤快速進展期的前3個月能夠更快、更好地控制其生長，提高臨床治療有效率；但起效時間、遠期療效兩種治療有效率相當。隨著用藥時間增加，治療效果提高，兩種治療不良反應的發生率無明顯差異，均具有較好的臨床療效和安全性。