13號染色體三體、嵌合體及單親二體的臨床特征及產前診斷

謝天薛婷劉維強 章鈞田琪

(1.中山大學附屬第三醫院 產科產前診斷中心，廣東廣州 510630；2.深圳市龍崗區婦幼保健院 中心實驗室，廣東 深圳 518172)

13號染色體為D組近端著絲粒染色體，全長共115 169 878個堿基，編碼基因1454個，其中OMIM注釋基因279個(https://www.gena.tech/)。13號染色體涉及的染色體病包括：13號染色體三體綜合征，13號染色體部分遺傳物質的不平衡易位(包括單體和三體)，13號染色體遺傳物質異常的嵌合體以及13號染色體的單親二體(uniparental disomy，UPD)。本綜述將分別介紹疾病的流行性特點、臨床表型、檢測方案與臨床應對策略，以期對遺傳發育相關的基礎研究工作者和臨床遺傳咨詢工作者有所幫助。

1 13號染色體三體綜合征

1.1 13三體的發現及流行病學 13-三體綜合征又稱Patau綜合征，遺傳學表現為13號染色體整條拷貝數增多。13號染色體三體在產前和產后均有案例報道，女性明顯多于男性。13三體的發病率約為1/10 000，且發病率有增加的趨勢，與預產期大于35歲孕婦的比例增加有關[1-3]。約50%的13-三體患兒發生自然流產或宮內死亡，而活產的13-三體多在出生后1個月內死亡，平均存活時間為130天[4, 5]，有少量案例報道通過借助輔助醫療設備可延長患兒生存期[6]。

1.2 13-三體的發生機制 80%的13-三體核型表現為47,XN+13，稱為標準型，發生機制是由于生殖細胞減數分裂過程中發生染色體不分離，產生13號染色體二體配子，其中90%標準型13-三體為卵細胞減數分裂異常所致，通常發生在M1期，與孕婦年齡有關。約16%的13-三體為羅伯遜易位型，以13號和14號染色體易位多見，核型表現為46,XN,der(13:13)(q10:q10)或46,XN,der(13:14)(q10:q10)，通常為新發變異。另有少部分表現為嵌合型13-三體，由于受精卵在早期有絲分裂過程中染色體不分離所致。

1.3 13-三體的臨床表型 13-三體患兒表現為多器官畸形，產前超聲可提示。特征性表現包括全前腦畸形、枕骨區頭皮缺陷、心臟畸形、軸后多指(趾)和眼、唇畸形[7]。具體表現如下：①中樞神經系統發育異常：中度小頭畸形，全前腦畸形，伴不同程度的嗅神經和視神經發育不良，幸存者有嚴重的智力障礙；②頭面部發育異常：枕骨區頭皮缺陷，小眼、眼距寬，鼻梁低，唇腭裂，耳廓畸形；③手腳發育異常：60%有通貫掌，手指彎曲，軸后多指(趾)，搖椅形足底等；④心臟發育畸形：80%以上患兒有先天性心臟病，主要表現為室間隔缺損，其余為房間隔缺損、動脈導管未閉和心臟右移位等；⑤生殖器發育異常：80%的男性可有隱睪及陰囊畸形，女性可有雙角子宮及雙陰道；⑥可涉及其他多臟器畸形：臍疝、腹疝、多囊腎等[8, 9]。

1.4 13-三體的治療及再發風險 13-三體目前尚無有效的治療手段。出生后的患兒預后差，約80%在出生后1個月內死亡，生存期取決于畸形的嚴重程度、氣管內插管等生命支持，手術糾正畸形可適當延長患兒生存期[10]。幾乎所有的標準型13-三體綜合征都屬新發，目前暫無證據表明標準型13-三體的再發風險會高于正常人群。父母之一為非同源染色體羅氏易位攜帶者的再發風險為1%～5%，若為13號同源染色體羅氏易位攜帶者，早期流產風險極高。嵌合型13-三體綜合征發生在受精卵第一次有絲分裂后，再發風險低。有13-三體流產史的正常夫婦在下次妊娠時需行介入性產前診斷，送檢胎兒染色體核型分析和染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)檢測。

2 13號染色體嵌合體

2.1 流行病學 13-三體可以是完全的、部分的或嵌合的，嵌合型13-三體指在一些個體中，一部分細胞為13-三體，而其余細胞均為整倍體。這種嵌合型三體占13-三體總數大約5%。

2.2 嵌合型13-三體臨床表現度差異 與完全型13-三體相比，嵌合型13-三體的患者，表現度存在差異[3, 11]，可能包括異常的皮膚色素沉著和更長的存活時間。這種變異的原因在于表型是根據細胞在特定組織中的分布而改變的。但是，并不能完全的歸咎于這一因素。因此，13-三體嵌合體患者的表型和預后尚未得到很好的定性[12]。從嚴重缺陷并早期死亡(類似于完全13-三體的表型)到少量正常發育伴畸形特征等均可出現[13]。

Griffith等[14]研究13-三體嵌合體49例(文獻復習47例，新發2例)。最常見的畸形包括耳廓畸形、唇腭裂和各種先天性心臟病?；颊咧橇Πl育存在差異，智力正常(6例)到明顯的智力發育遲緩均可出現。13-三體細胞比例與智力水平無明顯相關性。另一方面，患者中三體細胞有多樣化的表達，這些特點使臨床診斷和預后困難。

2個13-三體嵌合體的病例報道提示[46]：嵌合比例分別是24%和40%，第1例為10歲男性自閉癥譜系障礙、輕度智力障礙患兒，診斷為中樞神經系統結構改變；第2例女性患兒，新生兒3個月死亡。雖然在這兩個新病例中，三體細胞的比例均低于整倍體細胞，但臨床表現嚴重，需要詳盡的醫學隨訪。

2.3 嵌合型13三體產前、產后臨床表現 2019年Cammarata-Scalisi等[15]以完全型13-三體的表型為對照，發表嵌合型13-三體2例，并總結其出生后的詳細表型。

2.3.1 新生兒女性，細胞遺傳學結果為46，XX[33]/47，XX，+13[11]，嵌合比例為17.5%，孕期超聲產前診斷表現為唇腭裂，35周剖宮產低出生體重兒，出生體重2200g(10～50百分位)，身高45cm，她因多發先天畸形和敗血癥入院，接受抗生素治療，黃疸需要光療，2次出現心肺驟停，12天體檢發現輕度紫紺、頭圍31.4cm(小頭畸形)、前囟門2cm×2cm、眼低、單鼻孔、鼻中隔缺失、唇腭裂、短頸、漏斗胸、胸腹部收縮期雜音Ⅲ/Ⅵ級；神經系統檢查發現肌張力增高。經超聲顯示Ⅲ級腦基質出血，在大腦層面沒有發現其他中線異常。雙眼均發現有小角膜和核心斜視。心血管檢測到2.3mm的持續動脈導管和3.6mm的房間隔缺損。腹部腎臟B超提示左腎盂擴張。實驗室檢查顯示血小板計數低、低血糖和高尿酸血癥伴無代償性代謝性酸中毒。病兒出生18d出現心肺驟停，對復蘇措施沒有反應去世。家族史背景為母親28歲第3次懷孕，曾生育一男嬰于出生時死于急性胎兒窘迫；一女嬰為健康的近親結合產物。妊娠末期出現子癇前期和尿路感染。

2.3.2 另1例新生兒女性，細胞遺傳學結果為46，XX[34]/47，XX[12]，嵌合比例為15%，宮內發育遲緩、無前腦和唇腭裂。32周患兒順產，出生體重1850g(10～50百分位)，身高44cm(25～50百分位)。第1分鐘和第5分鐘Apgar評分5分和7分，需要復蘇。多發性先天畸形、發燒和敗血癥風險而住院，抗生素治療。出生6天的體格檢查：皮膚粘膜色素沉著，小頭，頭圍30.6cm(<3%)，前囟門3cm×2cm，后囟門1cm×2cm，眼低，單鼻孔，鼻中隔缺如，中腭裂，短頸，胸腔積液，胸腹臍疝。神經系統檢查發現張力增高。額葉區、肩部、后胸部和雙臂多毛(圖1)。經顱B超提示腦實質變薄，無回旋，腦結構異常，嚴重的無前腦。心室重度擴張，心血管評估顯示心臟結構健康，腹部超聲未見異常。實驗室檢查：低血糖、高膽紅素血癥和低鈣血癥。家族史背景為母親31歲，第4次懷孕，2個健康的孩子，第3次生產先天性心臟病患兒28天后死亡，非血緣結合。

圖1

2.4 雙非整倍體嵌合(與13+相關) 2種不同非整倍體細胞系的雙非整倍體嵌合體現象是非常罕見的。迄今為止的三體組合包含13號染色體已發表的有chr13和18、chr13和21、chr13和X、以及chr13和7[16-19]。Karin等于2012年第一次發表描述了一個7號和13號染色體雙重三體嵌合體，75%的細胞為13-三體，均為母源減數分裂不分離導致，胎兒多發畸形、生長受限、雙側唇腭裂(7/13)、嚴重小頜畸形(13)。頭顱表現為輕度短頭畸形，小腦池擴大(>95百分位)(7/13)。左手小指弓形(13)，有輕微的棒狀足(7/13)。拒絕血清學唐氏篩查、頸項透明層厚度(nuchal translucency，NT)篩查，羊膜腔穿刺術原位培養的羊水細胞核型分析提示為：mos47，XX，+7[6]/47，XX，+13[18]，女嬰22+2周終止妊娠。出生后體格檢查提示：雙側唇上顎裂以及下頜后突(7/13)，左上腹部消化道旋轉不良(13)，雙角子宮(13)。生長發育水平在特定胎齡的正常范圍。X光顯示骨骼系統未見異常。大腦發育未見異常，小膠質細胞上調，缺氧損傷，胎盤輕微退化。

完全型13-三體存在的臨床表現及13-三體患兒各表現出現的頻率[45]，低于20%的2例嵌合型13-三體存在這其中的表型如表1所提示。

表1 嵌合型13-三體臨床表現頻率

2.5 產前診斷羊膜腔細胞13三體嵌合的預后及臨床表現 Wilson等[20]在6000份羊膜穿刺術樣本中，發現Ⅲ級嵌合體占比0.2%。Hsu等[21]在22 000例羊膜穿刺術標本中發現50例(0.23%)真正的嵌合染色體，僅2例為真嵌合13-三體。Hsu等[22]發表羊膜穿刺術標本179 663例中真正的嵌合染色體555例，占0.31%。

Chen等[3]于2017年報道1例羊膜腔細胞嵌合13-三體，預后良好。35歲，孕18周，因高齡而接受羊膜穿刺術。羊水染色體核型結果為47,XY,+13[5]/46,XY[20]，嵌合比例20%；微陣列比較基因組雜交(array-based comparative genomic hybridization，aCGH)分析提示arr[GRCh37](13)×3[0.10],(X,Y)×1，10%的13-三體嵌合，產前超聲檢查未見明顯異常，孕21周重復羊膜穿刺術，對未培養的羊膜細胞進行間期熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，FISH)分析顯示：13-三體嵌合比例為10%(10/100細胞)。對未培養的羊膜細胞進行aCGH分析，結果與10%的嵌合體水平相符，常規細胞遺傳學分析顯示23/23個46，XY的核型菌落。孕37周，分娩3600克的正常男嬰，8個月隨訪嬰兒身體狀況良好，精神運動和生長發育正常。外周血核型為46，XY，對未培養的尿細胞進行間期FISH分析，顯示出4.4%(2/45細胞)的三體細胞。

未培養和培養的羊膜細胞之間存在細胞遺傳學差異。案例表明，未培養的羊膜細胞aCGH和FISH分析有助于快速確認重復羊膜穿刺術時13-三體的低水平真嵌合。羊水低水平的真性13-三體嵌合存在有利的胎兒結局。Hsu等[22]發表45%(5/11例)的羊水13-三體嵌合體具有非正常的表型。Wallerstein等[23]報告40%(10/25例)的羊水13-三體嵌合體具有非正常的表型，包括5例多發先天畸形、2例宮內生長受限、3例宮內死亡。Wallerstein等[23]在低于50%比例的13-三體嵌合羊水樣本中，有26.7%(4/15)的異常表型的風險，10例高于50%比例的13-三體嵌合羊水樣本中，存在60%(6/10)異常表型的風險。Wallerstein等[23]發現羊水嵌合型13-三體的患者中，平均嵌合比例為58% (范圍：6%～94%)，而在正常出生的情況下，平均嵌合比例為9.3%(范圍：5%～13%)。

羊水嵌合型13-三體可正?；蚪咏３錾?，Delatycki[24]報道了2例羊水嵌合型13-三體病例結局很好。均為II級嵌合，為3歲6個月及17月齡正常正常兒。Di Giacomo等[25]報道了1例羊水嵌合型13-三體預后良好，至2歲時沒有畸形特征，羊水提示70.6%(24/34)嵌合比例，臍血提示10%(10/100細胞)嵌合比例，新生兒血中有10.3%(11/107)嵌合比例，外周血2歲時血液有15.8%(18/114)嵌合比例，口腔黏膜細胞、皮膚成纖維細胞、尿路細胞FISH分析顯示為0%(0/103)，5%(29/575)及23%(13/56)。Etoubleau等[26]報道了1例真性13-三體嵌合體患者，6歲時表現正常。2例羊水13-三體嵌合比例為14.3%(3/21)和0%(0/14)，間期FISH分析重復羊膜穿刺術顯示6%(14/235)花葉病三體13、臍血取樣顯示核型正常兒童頰部涂片的馬賽克少于1%(2/203)13-三體。

兩次羊膜穿刺術提示嵌合比例為14.3%(3/21)和0%(0/14)，重復羊膜穿刺間期FISH分析顯示6%(14/235)嵌合比例、臍血顯示核型正常，兒童頰粘膜嵌合比例少于1%(2/203)。

Chen等[27]報告了1例羊水高比例嵌合13-三體綜合征，耳位低，第12肋缺失，室間隔缺損，8個月大時發育正常，兩次羊膜穿刺術顯示13-三體陽性率為77.4%(24/31)和78.3%(36/46)。臍帶血取樣顯示13-三體比例為14%(14/100)。6月齡時皮膚、心臟組織和外周血細胞核型正常。

綜上所述，羊水13-三體的低水平嵌合并無超聲異常胎兒可能預后良好，未培養的羊膜細胞間期FISH和aCGH分析有助于快速確認13三體低水平真嵌合。

2.6 產前診斷絨毛膜絨毛取樣(chorionic vellus sampling，CVS)細胞13-三體嵌合的預后及臨床表現 Fryburg等[28]檢測1724份絨毛穿刺樣本，提示20例13-三體嵌合的病例，其中僅1例為真13-三體胎兒嵌合病例。Chen等[29, 30]綜合25例絨毛穿刺術13-三體限制性胎盤嵌合的病例，15例為正常表型出生；10例為異常表型，異?；純褐刑ケP嵌合比例由0～96%不等(重復穿刺)，出生后驗證結果僅有2例，嵌合比例分別為6%、11%。葉狀黑色素沉著癥與嵌合型13-三體有關[28]。

2.7 雙胎之一13-三體嵌合的預后及臨床表現 Ramsey[31]等報告了1例單卵雙胞胎，羊水細胞核型不一致，B超提示A胎為(47，XY，+13)，B胎正常(46，XY)，出生前后進行合子測試為單合性。A胎出生后給予生命支持6d死亡， B胎出生后50個受檢細胞中有5個是13-三體，具有比例為20%的13號三體嵌合。體格檢查無異常，出生評分好。

3 13號染色體 UPD

3.1 13號染色體發生機制及概況 UPD是指來自父母一方的染色體片段被另一方的同源部分取代，或一個個體的兩條同源染色體都來自同一親本，前者通常稱為片段性單親二體，后者則是完全性單親二體。導致單親二體的機制通常包括[32]：①三體挽救，即減數分裂早期染色體不分離形成三體合子，三體合子丟失一條染色體形成單親二體；②單體自救，即通過復制單體染色體，導致整個染色體為同源染色體；③配子互補，即合子來自于二體配子和無體配子的結合；④有絲分裂異常，即正常受精后染色體間交換，導致染色體單體分離重組后染色體中存在純合區域，進而形成片段性單親二體。目前的研究表明13號染色體上無父系印跡基因，理論上父源性13號染色體單親二體無不良臨床表現；印跡基因網站記載(www.geneimprint.com)13號染色體長臂存在兩個母系印跡基因，即RB1和ATP5EP2基因，但該基因甲基化異?？蓪е碌呐R床表現有待進一步研究積累[33]，也有既往病例報道母源性單親二體臨床表型正常[34]。雖然母源性或父源性13號染色體單親二體無嚴重臨床表現，但13號染色體單親二體可增加隱性遺傳病的發病風險[35-37]。

3.2 13號染色體單親二體的臨床特征 產前及產后均有研究報道父源及母源性13號染色體單親二體，多數均無嚴重臨床表現。Soler等[38]報道了1例產前13號父源性UPD的病例：產前診斷檢測絨毛樣本的核型為46，XX，-13，der(13，13)，羊水及臍血標本的核型為45，XX，der(13，13)，父母核型均正常，該女孩在孕39周時出生，表型正常，3個月大時生長發育及精神運動發育均正常，腦部、腹部檢查及超聲心動圖均正常。Jarvela等[39]報道了1例產前羊水染色體核型為：45，XY，-13，-13，+ i(13)(q10)，經短串聯重復序列檢測技術(short tandem repeat，STR)位點驗證，羊水13q染色體均來自母親，孩子在孕40周時出生，表型正常。Berend等[40]報道了2個病例，病例1胎兒的核型為45,XX,der(13;13)(q10;q10)，妊娠20+周的超聲檢查顯示雙側第五指中指骨發育不全可能，胎兒超聲心動圖正常，30+周的超聲評估發現間隔期發育良好，但羊水量減少，因此胎兒提前3周娩出，孩子出生體重2466克，在1min和5min時Apgar評分分別為8分和9分，新生兒期未發現異常，患者在3個月時評估發現有雙側小指輕微傾斜，視力和聽力均正常，喂養良好。病例2是1例染色體核型為45,XY,der(13;13)(q10;q10)的胎兒，母親是rob(13;14)(q10;q10)，父親核型正常。胎兒出生時表型正常，15歲時隨訪未見異常。Slater等[41]描述了1例染色體核型為45,XY,-13,-13, + t(13;13)( p11.2; p11.2)的男性，表型正常，他的t(13;13)( p11.2; p11.2)遺傳自母親，表型正常。文獻提示13號染色體上可能缺乏父系或母系關鍵的印跡基因[42]。文獻提示13號染色體上可能缺乏父系或母系關鍵的印跡基因[43]。

13號染色體單親二體增加了隱性遺傳病的發病風險。Silverstein等[44]報告了1例女性兒童精神分裂癥、多動癥和運動抽搐障礙患者，其核型為45,XX,i(13)(q10q10)，13號染色體均為父源性來源，該患者臨床表現可能與精神分裂癥相關基因DAOA和5-HTR2A的純合狀態有關。有文獻報道[38,39,45]，13號染色體單親二體可能造成慢性淋巴細胞白血病，該疾病的發生可能與 13q14上的MIRN15A/MIRN16-1基因的純合缺失相關。Berend等[40]發現2例母源13號染色體單親二體患者，均因攜帶GJB2基因35delG純合突變導致聽力損失。Coffey等[37]報道了1例因13號染色體母源片段性單親二體的病例，因ATP7B基因純合變異導致肝豆狀核變性疾病。

3.3 13號染色體單親二體預后再發風險評估及遺傳咨詢 目前尚無充足證據表明13號染色體單親二體可導致嚴重的臨床表現，通常預后較好，甚至表型正常。但因13號染色體單親二體導致的隱性遺傳病需對癥治療。

13號染色體單親二體的再發風險與夫妻雙方是否攜帶有13號染色體羅伯遜易位相關，有文獻報道[48]rob(13q;14q)攜帶者(母親或父親)中，胎兒產生UPD的風險約為0.65%；若產前診斷為13號染色體單親二體，建議完善隱性遺傳病相關檢測，以便為孕婦及家屬提供更詳細的遺傳咨詢及可能的預后結果。