高效和安全性是基因治療的關鍵

推薦單位：北京化學會受訪專家：盧忠林采編：羅穎娟

盧忠林

北京師范大學教授、博士生導師，北京化學會理事、監事長。2008年入選教育部“新世紀優秀人才支持計劃”，2015年獲得寶鋼教育基金會優秀教師獎，2017年獲得北京市高等學校教學名師獎。2020年獲得北京師范大學“四有”好老師金質獎章，“最受本科生歡迎的十佳教師”，獲批主持國家級一流本科課程建設項目（有機化學-線下課程）。目前擔任化學學院黨委書記。

人類很多疾病是由遺傳變異造成的，基因治療不僅可以解決遺傳疾病問題，對心血管疾病等也具有一定的治療效果，因此基因治療受到人們廣泛關注。在2022年首都前沿學術成果報告會（化學生物學領域）上，科協頻道、《科研成果與傳播》雜志就我國基因治療及科研成果轉化等話題，對北京師范大學教授，北京化學會理事、監事長盧忠林進行了專訪。

自然界最好的催化劑——酶

如何將目的基因導入受體細胞？簡單做個比喻，需要一個類似卡車的東西，把貨物運到城里去，從而合成一些化學的分子，然后把生物基因片段組裝起來，組裝完成后運到細胞甚至細胞核里，讓它發生功能表達，從而緩解疾病的癥狀，這就是基因治療和基因載體。盧忠林團隊的主要研究方向就是發展一類基因載體。

“科學研究沒有固定范式，會有很多偶然性，我進入這個領域就具有一定的偶然性。團隊剛開始做催化的時候，考慮到自然界最好的催化劑就是酶，于是我們就做了一些酶的模擬，比如核酸的降解?！北R忠林說。

實際上基因的載體就是核酸，它是由許多核苷酸單體聚合成的生物大分子化合物，為生命的最基本物質之一，分為兩大類：一類是脫氧核糖核酸（DNA），另一類是核糖核酸（RNA）。脫氧核糖核酸（DNA）非常穩定，諺語“龍生龍，鳳生鳳，老鼠的兒子會打洞”就是指遺傳，而遺傳主要載體就是DNA。正因DNA具有極強的穩定性，如果讓它降解可能需要花費上億、上萬億年時間。但這種穩定性也是相對的，比如核酸酶可以幾分鐘就把DNA降解掉。

盧忠林團隊早期的研究方向是化學酶的模擬，希望合成出像核酸酶這么高效的催化劑。但在研究過程中發現核酸不再被降解而是被凝聚了，于是轉而研究凝聚的新功能。自然界核酸的儲存就是凝聚的，比如核酸在染色體里通過組蛋白（染色質的主要蛋白質組分，作為DNA纏繞的線軸，并在基因調控中發揮作用）纏繞成一個致密的結構，用于信息的儲存及保護DNA的穩定。正是這次偶然的發現轉變了他們的研究方向，盧忠林團隊自此開始了基因載體的研究。

高效和安全性是關鍵

化學家最大的貢獻就是合成分子，將小的化學構件連接在一起，以此創造新分子。為了實現基因傳遞的功能，就需要合成多功能分子。在合成分子的過程中，要把核酸凝聚成一個納米顆粒。為了能看到這些顆粒的行動軌跡，便引入了一些發光的單元，可以使用單光子熒光和雙光子顯像進行觀察。為進一步發展新型非病毒基因載體奠定了良好基礎。

“我們的研究目標主要有兩點：一是要高效，目前在細胞層面上轉染效率可以超過商業試劑的幾十倍。二是要考慮它的安全性，載體中引入了很多生物分子的片段，比如氨基酸、綠色熒光蛋白的發色團，保證了生物相容性。目前，我們申請了一系列專利，研究方向是動物實驗方面，但進入臨床的前提是具備動物實驗的數據，我們正在產學研方向努力?！北R忠林說。

提及基因治療、基因載體在我國目前的研究情況，盧忠林表示：“部分已經進入了臨床與市場，比如新冠肺炎疫情期間美國輝瑞制藥有限公司所生產的疫苗，原理是將一個mRNA讓核酸通過一個脂質體包裹起來運送到細胞里?；蜉d體研究雖然已經有市場化的相關應用，但目前更多地還處于基礎研究階段?！?/p>

在基因遞送過程中有兩類載體：一類是病毒載體（主要包括慢病毒、腺病毒、逆轉錄病毒等），這一類進入臨床上市的非常多，但病毒載體具有一定免疫原性的一些缺陷，還需要不斷進行研究和改進。另一類是非病毒基因載體（主要包括脂質體、聚合物、納米顆粒等），它的安全性較高，但效率較低。

在孩子心中埋下科學的“種子”

“今年是北京師范大學建校120周年，也是化學學科創立110周年，我們開展了系列活動來慶祝學校華誕，也是慶?；瘜W學科的建立?；顒影讼盗袑W術研討會的舉辦以及系列科普活動的開展?！北R忠林說。

在盧忠林看來，研討會對于青年科學家來說是一個展示的舞臺，讓他們能分享科研成果，與同行進行互動和思維碰撞，為公眾帶來一場場精彩的學術盛宴。

而科普活動的舉辦主要出于兩個方面的考慮：一方面，無論是科學技術的迅猛發展還是我們賴以生存的物質環境，都離不開化學，化學與我們生活中的吃、穿、住、行都息息相關。但是化學在公眾面前的形象有時是負面的，比如污染、爆炸，主要源于公眾對化學以及化學產品的片面認識甚至是錯誤的認識，以及基本化學常識的缺失。要想改變化學被誤解的現狀，普及大眾化學知識十分必要。盧忠林希望通過普及大眾化學知識，從化學角度分析生活中的日?，嵤?，讓人們了解化學對人類的貢獻，同時避免化學帶來的危害，使我們的生活更美好。另一方面，化學學科是不斷在發展的。北京師范大學化學學院也會針對年輕人以及中學生，在科普活動中注重融入前沿科技內容，引導他們從奇妙的科學現象中體驗到前沿科技，為他們埋下一顆科學的“種子”，為其創造更多可能性，培養他們的科學興趣，用科學的影響、科學的態度、科學的方法，塑造其科學精神。

響應國家號召，書寫有為人生，如何發揮青年人才的力量？盧忠林表示還有很長的路要走。一方面，要讓他們沒有后顧之憂，從而靜下心來好好地去做科研。另一方面，需要為他們創造更多交流的平臺與機會?？茖W研究不是孤立的，尤其是交叉科學，只有大家一起交流，才能碰撞出更多的火花，讓青年人才或者青年科學家發揮更大的力量。

“青年科技工作者站在科學的最前沿，也是我們國家實現創新發展戰略主要的力量，希望他們能響應國家號召，書寫有為人生?！北R忠林感嘆道。