華法林、達比加群酯和低分子肝素對心房顫動射頻導管消融術中活化凝血時間達標情況及潛在血栓形成風險的影響

施姣姣，顏清，楊沭，酈明芳，陳明龍，居維竹，季玲

心房顫動（房顫）是臨床最常見的心律失常疾病，其主要危害為心力衰竭和腦卒中等血栓栓塞事件。此外，其造成癡呆和認知功能障礙的風險亦增加家庭及社會的負擔[1]。近年來，射頻導管消融已成為房顫的一線治療策略，然而其術中操作會增加房顫患者圍術期血栓形成的風險。2019 年美國心臟協會/美國心臟病學會/美國心律學會（AHA/ACC/HRS）房顫管理指南指出中高危血栓形成風險的房顫患者（CHA2DS2-VASc 評分男性≥2 分，女性≥3 分）均需進行至少3 周的充分抗凝后行射頻導管消融治療[2]，然而圍術期的出血和血栓事件仍時有發生[3-4]。Maleki 等[5]應用心腔內超聲發現術中血栓大部分來源于術中放置在左心房的鞘管周圍，并且幾乎可在鞘管進入左心房即刻即形成。因此，術中尤其是鞘管進入左心房后即刻達到有效抗凝水平對減少圍術期血栓形成及栓塞事件至關重要。

目前國內外各房顫中心多采用房間隔穿刺前或穿刺后立即注射首劑負荷劑量的肝素，術中結合患者體重和活化凝血時間（ACT）監測結果不間斷肝素抗凝的方案，維持ACT 在300～350 s 的有效抗凝狀態[6]。但是各中心關于首劑肝素用量，ACT 監測時間等參數尚無統一的方案，因此該方案下，患者圍術期ACT 的達標現狀也缺乏正規的數據調查。此外，新型口服抗凝藥（NOAC）因其長期隨訪期內，不劣于華法林的抗凝效果及更低的出血風險而普遍應用于臨床。而對于圍術期兩者效果的比較，由于圍術期血栓和出血事件極低的發生率，給兩者間的研究、比較帶來了挑戰，既往大型臨床研究僅在次要重點或復合終點涉及相關信息，相關問題仍有待量化評估。

本研究擬納入在規范、有效抗凝基礎上行射頻導管消融術的房顫患者，重點監測和分析華法林、達比加群酯、低分子肝素（LMWH）患者射頻導管消融術中基礎ACT 值、房間隔穿刺后首劑肝素后ACT達標率（First-ACT 達標率）、穿間隔后1 h ACT 達標率（1 h-ACT 達標率）、ACT 首次達標耗時、術中肝素總量等指標，評價目前術中抗凝方案的有效性以及不同抗凝藥對患者術中凝血狀態和潛在血栓風險的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群

篩選2015 年12 月至2017 年3 月在南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科行房顫射頻導管消融術的患者163 例，其中3 例患者術前抗凝藥物種類有調整、2 例華法林抗凝患者入院后國際標準化比值（INR）不達標，余158 例術前接受有效抗凝治療的患者均納入研究。根據患者服用藥物情況分為三組：華法林組86 例、達比加群酯組51 例和LMWH組21 例。有效抗凝定義為：接受至少3 周標準劑量達比加群酯（110 mg，bid）治療或華法林治療且術前INR 在標準范圍（2～3）的患者；低血栓風險（CHA2DS2-VASc 積分≤1 分的男性，≤2 分的女性）患者術前予以LMWH（那屈肝素鈣注射液 4 100 U，q12 h 或依諾肝素鈉注射液 4 000 U，q12 h）連續抗凝3 d。所有入組患者術前不停用抗凝治療。

1.2 術中抗凝方案和檢測指標

圍術期依據體重和ACT 監測結果不間斷給予肝素抗凝?；颊叻块g隔穿刺前測量基礎ACT 值，房間隔穿刺后依據基礎ACT 和體重立即注射首劑負荷肝素量：基礎ACT：100～150 s、肝素：100 U/kg；ACT：150～200 s、肝 素：70 U/kg；ACT：200～250 s、肝 素：50 U/kg；ACT：250～300 s、肝素：30 U/kg。此后每隔15 min 或20 min 監測一次ACT，ACT 在300～400 s為達標。如不達標，再次追加肝素，追加方案同首劑負荷方案。術中予肝素鹽水（1 U/ml，消融中流速為12～25 ml/min）持續灌注。

重點記錄：各組間基礎ACT、房間隔穿刺后首劑肝素后ACT（First-ACT）及First-ACT 達標率、穿間隔后1 h ACT（1 h-ACT）及1 h-ACT 達標率、ACT 首次達標耗時（從房間隔穿刺到ACT 首次達到300 s 或300 s 以上所用時間）、術中肝素總量。

1.3 電生理檢查及射頻導管消融術

所有患者在術前停用抗心律失常藥物至少5 個半衰期。術前均經食道超聲心動圖或左心房CT 排除左心房血栓。局部麻醉后常規穿刺左側股靜脈放置導管于希氏束（HIS）及10 極冠狀靜脈竇電極導管。穿刺房間隔后，置入2 支 Swartz-SL1 長鞘至左心房。在三維標測系統（EnSite—Velocity，雅培公司，美國；CARTO，強生公司，美國）導航下構建左心房模型，行雙側肺靜脈前庭隔離術。消融能量設置為心房前壁35 W，43℃；心房頂部及后壁為30 W，43℃，冷鹽水流速為12～25 ml/min，直至肺靜脈電位消失。如消融后心律不能轉復者，行300～360 J 直流電復律。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 26.0 進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料（表1）

表1 三組患者基線資料（）

表1 三組患者基線資料（）

注：LMWH:低分子肝素；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；HGB：血紅蛋白；PLT：血小板計數；Cr：肌酐；-：無

入選的158 例患者平均年齡（58.8±10.4）歲，女性59 例（37.3%）。其中合并高血壓83 例（52.5%），糖尿病17 例（10.8%），冠心病12 例（7.6%），腦卒中1 例（0.6%）；應用抗血小板藥物6 例（3.8%）?；颊呋AACT（161.6±42.0）s。三組患者的基線特征在體重、體重指數、CHA2DS2-VASc、抗血小板藥等差異均有統計學意義（P均＜0.05），而性別、年齡、血常規、肝腎功能及合并癥等方面差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 三組患者術中ACT 達標情況

單因素方差分析顯示，華法林組、達比加群酯組和LMWH 組基礎ACT 值[分別為（187.0±35.5）s、（137.6±27.8）s、（115.8±10.3）s]比較差異有統計學意義（P＜0.001）。

給予肝素后的其他各項觀測指標在華法林組、達比加群酯組和LMWH 組比較，差異均有統計學意義（P均＜0.05，表2）。

表2 三組患者術中ACT 監測數據（）

表2 三組患者術中ACT 監測數據（）

注：LMWH:低分子肝素；ACT：活化凝血時間；基礎ACT：房間隔穿刺前測量的活化凝血時間；First-ACT：房間隔穿刺后首劑肝素后活化凝血時間；1 h-ACT：穿間隔后1h 活化凝血時間。*：從房間隔穿刺到ACT 首次達到300 s 或300 s 以上所用時間

在現有的術中抗凝策略下，所有患者First-ACT 達標率和1 h-ACT 達標率分別為44.3% 和57.0%。華法林組的First-ACT 達標率相較于達比加群酯組和LMWH 組高，分別為：72.1%vs.15.7% vs.0%（P＜0.001，表2、圖1A）。而術中ACT 監測結果顯示，華法林組在手術全程有效抗凝維持方面顯著優于達比加群酯和LMWH 組，1 h-ACT 達標率分別為70.9% vs.43.1% vs.33.3%（P＜0.05），達比加群酯組和LMWH 組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，表2、圖1B）。

圖1 三組患者術中不同時間節點ACT 達標率的比較

華法林組除了在手術期間ACT 達標率存在優勢外，該組首次ACT 達標耗時也較達比加群酯和LMWH 組明顯減少，分別為（24.8±11.6）min vs.（47.0±22.9）min vs.（48.9±15.1）min，差異有統計學意義（P＜0.001），而達比加群酯組與LMWH 組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，表2、圖2）。

圖2 三組患者ACT 首次達標所用時間的比較

2.3 三組患者術中肝素使用情況

首劑肝素用量華法林組顯著低于達比加群酯組及LMWH 組[（4 843.7±1 552.5）U vs.（6 277.8±1 570.4）U vs.（6 619.1±1 059.5）U，P＜0.001]，差異有統計學意義（表2）。術中肝素總量華法林組顯著低于達比加群酯組及LMWH 組[（6 507.9±2 713.1）U vs.（11 350.3±3 609.4）U vs.（12 581.9±3 143.0）U，P＜0.001]，而 達 比 加群酯組與LMWH 組組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，表2、圖3）。

圖3 三組患者術中所用肝素總量的比較

3 討論

射頻導管消融術圍術期心房血栓形成、血栓栓塞和出血事件等并發癥仍時常發生，術中規范有效的抗凝策略是降低此類并發癥的最有效手段。2017年HRS/歐洲心律學會/歐洲心律失常學會/亞太心律學會/拉丁美洲心臟刺激和電生理學會（HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE）房顫消融專家共識推薦ACT 維持300～350 s 為最佳效果[6]。華法林持續有效給藥被證實可以保證圍術期的有效抗凝療效，同時不增加出血風險[7-8]。2013 年一項回顧性研究總結出采用華法林抗凝的患者，術中ACT 達標所需肝素總量與基礎INR 及體重之間存在線性關系：當INR ＜ 2.0 時，每公斤體重首劑肝素用量（U/kg）為：90.51～93.68（INR-2.0）；當INR ≥2.0時，用量為90.51～10.44（INR-2.0）。應用這種單次劑量的方法，95%的患者可在一次肝素給藥后即獲得超過300 s 的ACT 值[9]。但是目前尚無前瞻性研究證實此方案的可行性。此外，目前臨床上NOAC 被廣泛運用，而服用NOAC 的患者圍術期凝血狀態的調查數據匱乏。本研究結果表明該人群First-ACT 達標率和1 h-ACT 達標率分別為44.3% 和56.9%，提示在現有的參考體重、依據ACT 監測給予肝素的術中抗凝策略下，患者術中的抗凝有效性遠遠不足。

既往研究提示口服抗凝藥物種類與術前基礎ACT 及術中ACT 達標率存在相關性[10-12]。其中關于華法林與達比加群酯對射頻導管消融術中ACT 達標影響的研究結果并不一致（表3）。

表3 不同抗凝藥物與消融術中ACT 達標率相關性的研究

楊璐等[10]的研究顯示華法林組與達比加群酯組的基礎ACT 差異無統計學意義，但是達比加群酯組1h-ACT 達標率顯著低于華法林組。而Calkins等[13]的研究顯示達比加群酯與華法林在平均ACT、ACT 總體達標率上差別無統計學意義。上述不一致的研究結果，可能與研究所采用的不同達比加群酯劑量（110 mg bid 或150 mg bid）及藥理作用有關[14]。此外，Calkins 等[13]的研究亦證實ACT 達標率和術前最后一次服藥時間與手術間隔時間相關。最后一次給藥時間距離房間隔穿刺越短，ACT 首次達標率越高。本研究納入統一標準劑量（110 mg bid）的達比加群酯治療患者和INR 達標的華法林治療患者，且術前不間斷給藥，結果顯示，華法林組基礎ACT、First-ACT 達標率、1 h-ACT 達標率均顯著高于達比加群酯組及LMWH 組，但是肝素負荷量及肝素總量均低于其余兩組，提示為達到與華法林組一致的術中抗凝效果，達比加群酯組及LMWH組術中肝素用量，尤其是與圍術期血栓形成高度相關的房間隔穿刺操作后首劑肝素負荷量需加強。利伐沙班、阿哌沙班也是目前臨床廣泛使用的口服抗凝藥物，由于在2015～2017 年間在我中心尚未廣泛應用，故本研究缺乏相關患者和數據。Martin 等[15]的研究結果顯示利伐沙班、阿哌沙班在延長ACT時間方面明顯弱于華法林及達比加群酯。作者指出ACT 可能并不適用于評價Ⅹa 因子抑制劑的術中抗凝效果，而且對于口服此類抗凝劑的患者射頻導管消融術中的肝素使用方案亦不應與華法林一致。對于血栓低風險（CHA2DS2-VASc 男≤1 分，女≤2 分）術前未進行藥物抗凝的患者，我中心在2015～2017 年間采取LMWH 術前連續抗凝3 d的策略，盡管目前該方案已淘汰且調整為NOAC。本研究進一步證實該方案是不可取的。

RE-CIRCUIT 研究于104 個中心納入共635 例被隨機分配予達比加群酯或華法林規范抗凝的房顫患者，比較了兩組患者圍術期至術后2 個月的出血和血栓事件。二級終點的研究結果顯示：觀察期內達比加群酯組無腦卒中、系統性栓塞和短暫性腦缺血發作（TIA）事件，華法林組1 例TIA 事件。該研究采用的達比加群酯劑量為150 mg bid，術中不間斷肝素抗凝，華法林組和達比加群酯組的術中平均ACT 分別為342 s和330 s，組間比較差異無統計學意義[19]。而在本研究中，采用的達比加群酯劑量為對亞洲人群更安全的110 mg bid，記錄在真實世界術中抗凝方案下各時間節點ACT 數據，結果提示：達比加群酯組圍術期ACT 的整體達標率明顯低于華法林組。而目前射頻導管消融術中心腔內超聲技術的廣泛應用，從臨床實踐中觀察到，房間隔穿刺后心房內即刻血栓形成與ACT達標情況存在明顯相關性，盡管所觀察到的即刻血栓多為小栓子，可經導管抽吸去除，但仍可說明達比加群酯抗凝的患者因較低的ACT 達標率，其潛在血栓風險增高。此外，既往研究證實，ACT 的達標率與圍術期無癥狀腦損傷（SCIL）的發生亦相關。Harada 等[20]的研究提示房顫患者圍術期SCIL 發生率與年齡、左心房內徑、基礎ACT、ACT 達標時間顯著相關。且服用華法林與阿哌沙班的患者圍術期SCIL 發生率高于服用達比加群酯、利伐沙班、依度沙班的群體。但是該研究中各藥物亞組患者CHA2DS2-VASc 積分等血栓相關因素存在顯著差異，一定程度影響其結論的可靠性。Nakamura 等[21]回顧分析了286 例接受射頻導管消融術的房顫患者，結果提示，達比加群酯和長程持續性房顫是射頻導管消融術后SCIL 發生的獨立危險因素，而華法林和其他類型的NOAC 并未顯示出與SCIL 的相關性。由此可見，盡管在長期隨訪過程中，NOAC 其血栓預防的效率不低于華法林，但是圍術期兩者對心房血栓形成、血栓事件，尤其是SCIL 發生率的影響仍值得探討。

總之，房顫患者盡管射頻導管消融術前采用標準有效的口服藥物抗凝，但不同種類抗凝藥物治療的患者其術中凝血狀態仍存在差異。目前臨床采用的參考體重、依據ACT 監測給予肝素的術中抗凝策略存在缺陷，該策略下達比加群酯抗凝的房顫患者圍術期整體ACT 達標率明顯低于華法林組，提示該群體圍術期心房血栓形成、無癥狀腦梗死的潛在風險可能增高，應考慮適當增加首劑肝素量以提高該組圍術期抗凝效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突