春季角結膜炎的發病機制及治療研究進展

李素霞 綜述 史偉云 審校

山東第一醫科大學附屬眼科研究所 山東第一醫科大學附屬眼科醫院 山東省眼科醫院 山東省眼科學重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地 山東第一醫科大學眼科學院，濟南 250021

春季角結膜炎(vernal keratoconjunctivitis，VKC)是一種慢性、雙眼反復發作的變態反應性疾病，多發于兒童，其發病與春季明顯相關。VKC可表現為上瞼結膜乳頭增生和/或角膜鞏膜緣典型乳頭樣上皮病變，嚴重者引起角膜病變，包括角膜混濁、角膜盾形潰瘍等，導致視力下降，年齡較小的兒童發生角膜損害還可能導致弱視。不規范的治療可引起病情遷延或反復發作。雖然VKC有明顯的季節性傾向，但有報道20%～60%的患者為全年性發生。VKC的確切發病機制尚未完全闡明，既往認為與IgE介導的I型超敏反應和T淋巴細胞介導的IV型超敏反應相關。近年來，對于VKC的流行病學、病理特征、臨床特點、診斷等，尤其是發病機制和治療的研究都取得了一定的進展。

1 VKC流行病學研究

VKC的發病年齡可從5個月至38歲不等，其中以4～7歲的兒童最為多見，平均持續時間4～8年，往往在青春期后逐漸消退?；颊咄ǔｋp側起病，少數患者亦可單側起病。VKC的發病存在性別傾向，20歲以前的患者中男女比例為4∶ 1～3∶ 1，>20歲的患者男女比為1∶ 1。VKC呈現廣泛的地理分布特點，熱帶、干燥氣候是VKC的高發區。目前我國仍缺乏全國性流行病學調查資料，西北地區的相關流行病學研究顯示VKC的患病率為0.01%～1.42%。VKC是由非特異性刺激，如風、灰塵及陽光等引起的非特異性超敏反應。也有回顧性報道顯示約50%的VKC受檢者血清特異性IgE對至少一種變應原呈陽性反應。

2 VKC發病機制研究進展

VKC的確切發病機制仍不明確，目前認為VKC是一種Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應共同參與的疾病。VKC的特征是以嗜酸性粒細胞為主的多種炎癥細胞浸潤結膜組織，既往研究認為VKC是由IgE介導的疾病，但新的發現證明其他免疫途徑也參與了其發病過程。VKC 患者結膜內CD4輔助T細胞2(Th2)數量明顯增加，表明存在對未知病原體的超敏反應。實驗室檢查發現在VKC患者淚液和血清中存在大量的炎性細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-3，IL-4和IL-5及其受體，其中IL-4可誘導人角膜緣干細胞和結膜成纖維細胞分泌趨化因子。Leonardi等也報道VKC患者淚液中細胞因子IL-8、IL-4、IL-5 和 IL-10以及血管內皮生長因子(vescular endothelial growth factor，VEGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)、肝素結合上皮生長因子(heparin-binding epithelial growth factor,HB-EGF)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-1、MMP-2、MMP-3以及MMP-10均較正常人顯著增高，其中MMP-9活性與角膜受累和結膜巨乳頭形成顯著相關。結膜乳頭增生的主要機制是上皮增厚和成纖維細胞增生，而角膜緣結節的出現與炎癥細胞的浸潤相關。上述細胞因子、生長因子和蛋白酶均參與VKC的炎癥反應，與細胞遷移、細胞增生以及組織重塑可能存在關聯。

活體激光共焦顯微鏡檢查發現，VKC主要累及角膜上皮層、上皮下神經和淺基質層，可觀察到角膜上皮表層的高亮多角形細胞缺失、淺基質層內大量基質細胞活化等細胞異常，以及角膜神經叢密度降低和相鄰炎癥細胞的濃度增加。Liu等通過激光共焦顯微鏡檢查發現，VKC患者結膜和角膜組織中樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)數量明顯多于正常受試者，并且表現出明顯的分枝狀外觀，藥物治療3個月以上，球結膜、角膜緣和角膜外周的DCs密度均顯著降低，其中結膜DCs密度與正常對照相似，而角膜緣中DCs密度仍然高于正常眼，并且表現為體積小、分枝不明顯的形態特點。這一現象提示VKC患者角膜中DCs在免疫原刺激下可以轉變為能夠向淋巴細胞呈遞抗原和共刺激信號的成熟表型，并且殘留在VKC 患者眼表的DCs可能未來對抗原刺激更敏感，容易被重新激活，進而導致 VKC復發。

近年來，遺傳因素在VKC中的作用也日益受到關注。一項中東地區的研究對100名VKC患者和98名健康對照者進行了基因型鑒定，發現相較于對照者，VKC患者一氧化氮合酶基因啟動子區(CCTTT)的頻率顯著增加。

除免疫學和遺傳因素外，內分泌因素也與VKC的發生有關。VKC發病存在性別差異，患者結膜嗜酸性粒細胞過度表達雌激素和孕激素受體，同時相較于正常人，VKC患者血清和淚液中生長因子、神經肽和前列腺素水平較高，這些發現都表明VKC的發生與發展受內分泌作用的影響。此外，正常眼表微生物的異?？赡茉赩KC發病機制中起作用，研究顯示，在VKC患眼眼表更容易檢測到金黃色葡萄球菌，而表皮葡萄球菌在健康對照眼中更常見，這可能是導致疾病惡化的重要原因。

3 VKC臨床特點

VKC的眼部癥狀是持續性瘙癢、發紅和流淚，也有合并畏光和異物感者，強風、灰塵、空氣污染物和強光刺激可導致病情加重。VKC可分為瞼結膜型、角膜緣型及混合型3種類型，瞼結膜型VKC典型的體征是瞼結膜乳頭增生，常見于上瞼結膜。增生的結膜乳頭直徑大小不一，可呈鋪路石樣，按照直徑大小分為微小乳頭(<1 mm)、大乳頭(1～3 mm)和巨大乳頭(>3 mm)，乳頭間隙可見黏液樣分泌物。組織病理學檢查證實乳頭由增生的結膜上皮和纖維血管組成，有正常結膜中不存在的嗜酸性粒細胞、肥大細胞和中性粒細胞浸潤。角膜緣型VKC的主要體征是角膜緣處結膜下炎性浸潤，形成膠樣的Horner-Trantas結節，多出現于上方和下方角鞏膜緣，重者累及角膜全周，甚至形成角膜緣浸潤隆起，并向角膜中央進展(圖1)?；旌闲蚔KC同時兼有以上兩種表現，眼表刺激癥狀更為明顯(圖1)。

雖然VKC是自限性疾病，但長期慢性炎癥可導致角膜并發癥，包括盾形潰瘍、感染性角膜炎、圓錐角膜和角膜緣干細胞缺乏癥等。發生角膜損害是VKC嚴重性表現，一方面與活化嗜酸性粒細胞釋放的上皮毒性因子有關，另一方面可能與結膜乳頭的機械性損傷有關。最常見的為表層點狀角膜炎，可合并明顯的角膜上皮缺損或角膜糜爛，但Bowman層完整。橫橢圓形的角膜上皮缺損稱為盾形潰瘍，常位于視軸上半部，愈合后可能會留下上皮環狀瘢痕，如不及時治療，含有纖維蛋白和黏液的斑塊會沉積在上皮缺損處(圖1)。角膜斑塊常影響角膜盾形潰瘍的正常上皮化，因此需要及早刮除。據報道，3%～20%的VKC患者可形成盾形潰瘍，可能導致永久的視力下降。持續性角膜上皮損傷及長期使用糖皮質激素可能繼發角膜感染，是VKC最嚴重的并發癥之一，發生于10%的盾形潰瘍患者。持續的炎癥和頻繁揉眼還可能導致圓錐角膜，頻繁的摩擦使炎癥因子釋放量增加及溶酶體酶水平升高，引發角膜基質細胞凋亡。此外，長期、反復發作的角膜緣型損害可導致角膜緣干細胞缺乏以致失代償，激光共焦顯微鏡下表現為不規則的角膜上皮高反光，缺乏角膜緣Vogt 柵欄樣結構和角膜結膜化。VKC也可造成眼瞼的改變，如上瞼下垂，可能與巨大乳頭造成眼瞼重量增加、長期揉眼或上瞼提肌的炎癥損傷有關(圖1)。

圖1 A、B：上瞼結膜大量鋪路石樣乳頭增生，治療前乳頭間隙可見黏液樣分泌物；C：角膜緣膠樣結節，累及角膜全周；D：嚴重的角膜緣浸潤隆起混濁，向角膜中央侵犯；E：角膜盾形潰瘍愈合后留下瘢痕；F：嚴重的VKC反復發作，導致上瞼下垂

圖2 VKC病理組織學檢查 A：結膜刮片高倍視野可見多個橙色的嗜酸性粒細胞，未脫顆粒，部分嗜酸粒細胞可見胞漿；B：可見嗜酸性粒細胞和肥大細胞；C：高倍視野可見2個嗜酸性粒細胞，已脫顆粒

圖3 VKC的激光共焦顯微鏡檢查 A：可見結膜中有大量不規則DCs，形態細長；B-C：角膜中的大量不規則形DCs，形態不規則

4 VKC診斷與鑒別診斷

一般情況下VKC的診斷并不困難，主要依靠與季節相關的眼癢反復發作病史和瞼結膜乳頭增生、角膜緣膠樣結節等典型的臨床體征。結膜細胞學檢查可用于診斷或監測疾病的轉歸以及評估局部治療效果。研究表明與使用糖皮質激素或免疫抑制劑滴眼液治療的患兒比較，未經局部治療的VKC患兒眼表上皮細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞更多(圖2)。近年來激光共焦顯微鏡在VKC的診療中受到越來越多的關注，激光共焦顯微鏡下發現角膜和結膜中高密度的、形態典型的DCs可協助診斷，同時，激光共焦顯微鏡對判斷VKC的疾病轉歸有較大意義，當局部藥物治療好轉后結膜和角膜中DCs密度會有所下降，DCs呈現為體積小、分枝不明顯的形態(圖3)。此外，皮膚點刺試驗、血清和淚液IgE測定、淚液中特異性蛋白質的檢測等實驗室檢查也能幫助診斷，但須注意VKC患者對特異性變應原檢測敏感度較低，約50%的患者皮膚點刺試驗呈陰性結果。另一方面，年幼的患兒往往難以正確地表達癥狀，不能配合輔助檢查，因此臨床實踐中仍需要注意可能出現的漏診或誤診。

5 VKC的治療新進展

VKC的治療原則是避免接觸變應原、藥物對癥治療與特異性免疫治療。此外，應積極治療哮喘、變應性鼻炎等合并癥。然而對于醫生和患兒家長而言，避免患兒接觸強風、灰塵、空氣污染物和強光等非特異性誘因十分困難，同時由于具體的變應原難以確定，尚無有效的脫敏制劑。對于致敏原明確的患者可以采取免疫療法。VKC的治療周期較長，可達數月至數年。目前的主要治療手段是局部藥物治療，抑制I型和IV型超敏反應炎性介質的釋放。肥大細胞穩定劑、抗組胺和雙效作用藥物針對I型超敏反應，是變應性結膜炎的基礎用藥，但對VKC的復雜免疫反應影響甚微。VKC患者可根據嚴重程度加用糖皮質激素和/或免疫抑制劑滴眼液，但長期使用糖皮質激素可引起諸多并發癥，因此免疫抑制劑治療已成為VKC治療的新趨勢。出現角膜并發癥的患者應在藥物治療的基礎上根據角膜損害的類型和特點選擇手術治療。治療的目標是減輕患者癥狀，減少復發，逆轉結膜和角膜的病理損害，保護視力。

5.1 常規藥物治療

常規治療以局部抗炎、抗過敏治療為主，包括抗組胺藥和糖皮質激素等藥物治療。肥大細胞脫顆粒是IgE介導的I型超敏反應的基礎，其釋放的組胺、前列腺素、白三烯等是導致患者出現變應性結膜炎癥狀和體征的原因。肥大細胞穩定劑可以抑制肥大細胞膜脫顆粒，其機制可能是阻斷鈣離子通道以調節肥大細胞的活性，從而減緩組胺的釋放及后續嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和單核細胞的激活和聚集，但對已釋放的組胺及細胞因子無拮抗作用，故用藥后不能立即緩解癥狀。肥大細胞穩定劑的代表性藥物是吡嘧司特鉀滴眼液 (每日2次)和色甘酸鈉滴眼液(每日4次)?？菇M胺藥大多是H受體拮抗劑(如依美斯汀滴眼液點眼每日2次和左卡巴斯汀滴眼液點眼每日2次)，少數為H受體拮抗劑，分別競爭性與結膜細胞上的H和H受體結合，阻止組胺與其受體結合而緩解癥狀，但對其他炎癥介質如前列腺素、白三烯等無明顯的抑制作用?？赏瑫r起到穩定肥大細胞和拮抗組胺雙重作用的藥物被稱為雙效作用藥物，如奧洛他定滴眼液(每日2次)、酮替芬滴眼液 (每日4次)、氮卓斯汀滴眼液(每日2次)等。這些藥物的耐受性良好，且解決了使用肥大細胞穩定劑不能立即緩解和使用H受體阻斷劑不能持續緩解癥狀的問題，且用藥次數少，患者依從性較好。

糖皮質激素能抑制白細胞磷脂酶活性，減少炎性介質，起效快、效果好，是目前最常用的抗炎、抗過敏藥物。急性加重期較為嚴重的VKC患者推薦采用糖皮質激素沖擊療法，如0.1%氟米龍滴眼液，0.1%地塞米松滴眼液或1%潑尼松龍滴眼液點眼，每天6～8次，1周后逐漸減量，4～6周停藥。但是由于糖皮質激素用藥后產生不良反應的風險較大，使用時須密切隨訪，關注眼壓變化，避免青光眼、白內障或繼發性感染等不良反應發生。

5.2 免疫抑制劑治療

日本變應性結膜炎指南(2020)認為，VKC治療中免疫抑制劑和糖皮質激素有同等或更好的效果。我國變應性結膜炎診斷和治療專家共識(2018)提出，免疫抑制劑可作為VKC首選用藥，待癥狀和體征緩解可逐漸減量，至臨床癥狀消失后考慮逐漸停藥。多篇臨床研究顯示，使用免疫抑制劑1個月后VKC癥狀和體征即顯著改善，3個月后癥狀明顯緩解。同時可加用抗組胺藥、肥大細胞穩定劑或雙效藥物以提高療效。

一項2021年發表的關于VKC藥物治療的薈萃分析顯示，自2010年起全球VKC藥物治療的研究主要集中于免疫抑制劑。目前獲批治療VKC的免疫抑制劑包括0.1%環孢素A陽離子乳劑(Japan,Santen)和0.1%他克莫司滴眼液(Japan,Senju)。環孢素A是T 細胞鈣調神經磷酸酶通路抑制劑，通過抑制 CD4T 細胞受體信號轉導下調IL-2 受體表達，還可抑制細胞凋亡、嗜酸性粒細胞和肥大細胞的激活以及過敏性炎癥介質(IL-2、IL-1β 和 IL-5)的釋放。環孢素A滴眼液在臨床中的應用已有約30年的歷史，治療VKC時需持續使用4～6個月，以避免停藥2個月內復發。近年來，親脂性藥物遞送載體Novasorb的開發解決了具有疏水特性的環孢素A滴眼液的眼表組織通透性問題，搭載這一新型載體的0.1%環孢素A陽離子乳劑(0.1% CsA CE)在眼部的生物利用度更高，患者耐受性良好，不含防腐劑，兒童用藥更安全。一項在歐洲進行的12個月的多中心、隨機、載體對照三期臨床研究顯示，在前4個月治療期中，0.1%環孢素A陽離子乳劑可顯著改善嚴重性VKC患兒的角膜上皮損傷、癥狀以及生活質量，每日4次用藥組較每日2次組改善更明顯；后8個月安全隨訪期顯示，80%以上的患兒未再使用糖皮質激素。0.1%環孢素A陽離子乳劑局部點眼疼痛是常報告的藥物相關不良事件，兩組患兒均未出現眼壓升高、視力下降或眼前節異常，無其他藥物相關嚴重不良事件。這種新型環孢素藥物劑型可控制VKC的進展，減少糖皮質激素藥物的使用量，對治療兒童VKC安全、有效。

他克莫司與環孢素A作用機制相似，主要通過與細胞內FKBP(FK-binding protein)結合，抑制鈣調神經磷酸酶的活性，干擾T細胞的激活和細胞因子轉錄，研究表明他克莫司與環孢素A臨床獲益相似。臨床常用的相關藥物是0.1%他克莫司滴眼液 (Senju,Japan) 每日2次點眼，目前尚無其在VKC治療方面的隨機對照臨床試驗的循證證據。一項為期4周的隨機、對照臨床研究顯示，包括15名VKC患者在內的58名經抗過敏和糖皮質激素治療無效的嚴重變應性結膜炎患者(VKC和AKC)隨機接受0.1%他克莫司混懸滴眼液(Astellas,Japan)或安慰劑治療，0.1%他克莫司滴眼液治療組患者客觀體征評分和癥狀改善均顯著優于安慰劑組，安全性良好，約40%僅有局部點眼不適。

5.3 其他藥物治療

VKC的其他治療藥物包括非甾體類抗炎藥和人工淚液。常用的非甾體類抗炎藥如酮咯酸滴眼液點眼(每日3次)和雙氯芬酸鈉滴眼液點眼(每日4次)，可抑制前列腺素E及I的合成，減少與變應性結膜炎相關的瘙癢和結膜充血，適用于部分輕度患者，以減少局部糖皮質激素藥物的使用，對于急性發作期療效有限。人工淚液的潤滑作用可幫助患者緩解不適癥狀，同時具有清除變應原、稀釋淚液中炎性介質的作用，減輕炎癥反應，保護角膜上皮。

5.4 VKC的免疫療法

免疫療法是一種使身體對特定變應原逐漸脫敏的長期療法，可減少局部或全身用藥，降低藥物相關并發癥的發生，但前提條件是要有明確的引起癥狀的變應原。一項針對 VKC 患者的研究表明，皮下免疫療法比傳統的抗組胺藥、肥大細胞穩定劑及糖皮質激素滴眼液治療更有效，分別使臨床癥狀改善72%和59%。

5.5 VKC治療生物制劑

一項病例系列報道用環孢素A和他克莫司滴眼液局部治療失敗的4例VKC患者接受奧馬珠單抗治療后，眼部瘙癢、流淚以及結膜充血等癥狀和體征均有改善，提示單克隆抗體類藥物治療VKC有較好應用前景。

5.6 VKC角膜并發癥的治療

即使是最輕微的VKC角膜并發癥，延遲治療都可能會因感染性角膜炎、角膜瘢痕和血管化，甚至角膜穿孔而導致視力損害，因此早期診斷和及時治療至關重要。角膜并發癥首先應用藥物控制VKC活動性炎癥，減輕進一步組織損害，預防復發。藥物無法控制的損害可采取手術治療。瞼結膜鋪路石樣巨乳頭藥物治療不理想且反復發作，可導致角膜受累，引起盾形潰瘍，可考慮行手術切除。切除瞼結膜巨乳頭不僅可以消除對角膜的機械性摩擦，還可以減少結膜中的炎性細胞和炎癥介質，有利于角膜病變的改善。有角膜盾形潰瘍者，結膜巨乳頭引起的機械和化學損傷可以用有潤滑作用的滴眼液、肥大細胞穩定劑和糖皮質激素類藥物治療。藥物治療可改善無明顯炎癥的1級至2級盾形潰瘍癥狀，最終遺留輕微瘢痕；伴有炎性斑塊的3級盾形潰瘍則需要進行手術清創，必要時配戴繃帶鏡或聯合羊膜移植手術治療?？噹хR可覆蓋角膜病變區，避免機械摩擦所致的角膜上皮脫落，防止角膜病變加重，減輕對角膜神經的刺激，緩解眼表病變及手術創面帶來的眼痛、異物性刺激等癥狀，但不宜長期佩戴。圓錐角膜者應先對患者進行避免揉眼的宣教，早期圓錐角膜可采取角膜膠原交聯療法以預防其進展，晚期圓錐角膜則考慮角膜移植手術。角膜緣干細胞缺乏(Limbal stem cell deficiency,LSCD)是VKC 的罕見并發癥，處理方法類似于其他原因引起的LSCD，但值得注意的是VKC引起的LSCD往往雙眼發病，自體結膜角膜緣移植手術無法實現，可行同種異體活體結膜、角膜緣移植術。

6 小結

VKC是一種慢性復發性過敏性炎癥性疾病，主要影響兒童和青少年，發病機制尚不完全清楚。不同于其他變應性結膜炎，VKC不僅引起結膜病變，還可以導致角膜損害，存在威脅視力的風險。VKC的治療主要是藥物療法，除常規應用的抗組胺藥和糖皮質激素類藥物外，免疫抑制劑已成為治療VKC的首選，在穩定病情、降低復發和減少其他藥物使用產生的不良反應方面發揮重要的作用。合并角膜并發癥的患者應在藥物治療的基礎上采取適當的手術療法。

利益沖突聲明