銀屑病的診療進展

張宇

【摘要】銀屑病是一種常見的免疫介導的炎癥性皮膚病，該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。在尋常型銀屑病中，斑塊通常對稱分布，表明與神經系統有關。免疫系統發出錯誤信號后會出現皮膚病變，增加角質形成細胞的有絲分裂率，導致角質化不完全和角質層粘附不良。銀屑病會影響整體健康，因為它與許多其他合并癥有關，例如銀屑病關節炎、炎癥性腸病、高血壓、致動脈粥樣硬化的血脂異常、糖尿病等。受影響的患者也可能患有抑郁癥和焦慮癥。因此，必須考慮心理后果。這種皮膚病被認為是 T 淋巴細胞介導的自身免疫性皮膚病。它是由各種皮膚細胞變化引起的，包括表皮角質形成細胞增生、T 淋巴細胞浸潤、血管增生、中性粒細胞的存在以及受感染皮膚中其他形式的白細胞，確切的病因尚未完全了解，對銀屑病的治療目前主要分為外用藥物、系統用藥與生物制劑，隨著越來越多中重度銀屑病對傳統治療耐受，銀屑病的治療步入了生物制劑的時代。

【關鍵詞】銀屑病;銀屑病共病;生物制劑

銀屑病是一種常見的免疫介導的炎癥性皮膚病，其特征是界限清楚的鱗狀凸起斑塊。該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。根據疾病的發作，斑塊、紅皮病、膿皰、反向和滴狀銀屑病是銀屑病的不同亞型。斑塊狀銀屑病，也稱為尋常型銀屑病，是最常見的臨床亞型，影響約90%的患者。病變是界限清楚的丘疹鱗狀鱗屑，其特征是局灶性形成紅斑、隆起的斑塊，這些斑塊不斷脫落源自皮膚上皮細胞過度生長的鱗屑。導致發紅的淺表血管的生長和擴張以及表皮的增生解釋了這種慢性疾病的臨床特征。

1.銀屑病臨床特點

銀屑病通常影響皮膚，但也可能影響關節，并與許多疾病有關。炎癥不僅限于銀屑病皮膚，而且已經被證明會影響不同的器官系統。因此，已經假定銀屑病是一個系統的實體，而不是一個單獨的皮膚病。與對照組相比，銀屑病患者表現出高脂血癥、高血壓、冠狀動脈疾病、2型糖尿病和體重指數升高。代謝綜合征在單一患者中包括上述情況，在銀屑病患者中發病率是其他患者的兩倍。與對照組相比，銀屑病患者冠狀斑塊的發生率是對照組的兩倍。幾項大型研究表明，糖尿病和心血管疾病的高發與銀屑病的嚴重程度相關。關于銀屑病作為獨立心血管危險因素的作用，存在不同的觀點;然而，集體證據支持銀屑病單獨增加心肌梗死、中風和心血管疾?。–VD）死亡的風險。此外，研究發現輕度銀屑病患者的風險也較低。銀屑病除了增加心臟代謝疾病的風險外，還與胃腸道和慢性腎臟疾病的較高患病率有關。銀屑病和炎癥性腸病之間共享的易感位點支持這種相關性，特別是在克羅恩病方面。有報道稱，輕度肝病與影像學研究相關。銀屑病可能是慢性腎病和終末期腎病的一個危險因素，與傳統危險因素（人口統計學、心血管或藥物相關）無關。綜上所述，導致銀屑病作為一種全身性疾病的不同因素可以對患者的生活質量和疾病負擔產生顯著影響。銀屑病對心理生活質量的損害堪比癌癥、心肌梗死和抑郁癥。除了上述相關疾病外，疾病的高負擔被認為是由于該疾病的癥狀，包括疼痛、瘙癢和出血。由于銀屑病對社會福祉和治療的影響，銀屑病對心理和心理健康的影響目前是一個重要的考慮因素。銀屑病患者抑郁、焦慮和自殺意念的發生率增加。

2.發病機制

銀屑病的標志是持續的炎癥，導致不受控制的角質形成細胞增殖和功能障礙分化。銀屑病斑塊的組織學表現為棘層增生（表皮增生），覆蓋由真皮樹突狀細胞、巨噬細胞、T細胞和中性粒細胞組成的炎性浸潤。新生血管的形成也是一個顯著特征。斑塊型銀屑病和其他臨床變異的炎癥通路有重疊，但也顯示出離散的差異，這解釋了不同的表型和治療結果。先天性和適應性皮膚免疫反應的紊亂是銀屑病炎癥發生和持續的原因。在一些患者中，由內源性危險信號和細胞因子驅動的先天免疫系統的激活與自身炎癥持續共存，而在另一些患者中，T細胞驅動的自身免疫反應共存。因此，銀屑病在（自身）炎癥背景上顯示出自身免疫疾病的特征，這兩種機制相互重疊，甚至相互增強。銀屑病的主要臨床表現是在皮膚的最外層，這是由角質形成細胞。然而，銀屑病斑塊的發展并不局限于表皮層的炎癥，而是由角化細胞與跨越皮膚真皮層的許多不同類型的細胞（先天和適應性免疫細胞，血管系統）相互作用形成的。銀屑病的發病機制可以被定義為可能由創傷（Koebner現象）、感染或藥物觸發的起始階段和以慢性臨床進展為特征的維持階段。

通過獨特的T細胞亞群激活適應性免疫反應，驅動銀屑病炎癥維持期。Th17細胞因子IL-17、IL-21、IL-22激活表皮角質形成細胞增殖。炎癥環境通過TNF-α、IL-17和IFN-γ激活角質形成細胞增殖。角質形成細胞也被LL37和DNA激活，并大大增加I型IFN[57]的產生。此外，它們通過細胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）、趨化因子和AMP分泌積極參與炎癥級聯反應。細胞產生，是炎癥反應的重要調節因子。迄今為止，銀屑病臨床相關信號轉導主要由IL-17A和IL-17F介導;兩者通過同一受體發揮作用，但效力不同。IL-17A的作用強于IL-17F，IL-17A/IL-17F異源二聚體具有中間作用。IL-17A與由兩個IL-17RA亞基和一個IL-17RC亞基組成的三聚體受體復合物結合，導致ACT1接合蛋白的招募。ACT1與IL-17受體復合物的相互作用導致一系列細胞內激酶的激活，包括：細胞外信號調節激酶（ERK）、p38MAPK、TGF-beta-activatedKinase1（TAK1）、I-kappaB激酶（IKK）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）。這些激酶使NFκB，AP-1和C/EBP轉錄的促炎細胞因子，趨化因子和抗菌肽。Th1和Th2細胞因子通過Januskinase（JAK）-STAT信號通路發揮作用，而Th17細胞因子的作用則由ACT1和NFκB介導?；蛘?，γδT細胞能夠獨立于IL-23刺激而產生IL-17A。針對TNFα、IL-23、IL-17和JAK/STAT等信號通路的藥物在斑塊型銀屑病的臨床治療中是有效的。然而，不同的炎癥途徑可能對不同的銀屑病變異體有效。

3.銀屑病的治療

銀屑病是一種慢性復發性疾病，通常需要長期治療。銀屑病治療的選擇取決于疾病的嚴重程度、合并癥和獲得衛生保健的機會。銀屑病患者通常根據皮損的臨床嚴重程度、受影響體表面積的百分比和患者的生活質量分為輕、中、重度銀屑病兩類。臨床疾病的嚴重程度和對治療的反應可以通過許多不同的分數來分級。PASI評分已廣泛應用于臨床試驗，特別是那些與生物藥物開發有關的試驗，并將在本文中使用。輕度至中度銀屑病可采用糖皮質激素、維生素D類似物和光療的聯合局部治療。中度至重度銀屑病通常需要全身治療。并存病的存在，如銀屑病關節炎也是高度相關的治療選擇。最近的一項研究表明，斑塊型銀屑病患者HLA-Cw*0602純合性可能預示著扁桃體切除術的良好預后。迄今為止，一項單一的隨機對照臨床試驗表明，扁桃體切除術在2年的隨訪時間內顯著改善了斑塊型銀屑病患者的病情。此外，對同一隊列進行評估，以評估扁桃體切除術后臨床改善對生活質量的影響。該研究報告了與健康相關的生活質量改善了50%，銀屑病引起的壓力平均改善了59%。87%的患者認為扁桃體切除術是值得的。

在過去的幾年里，銀屑病治療的加速發展已經產生了先進的靶向生物藥物。甲氨蝶呤（MTX）、環孢素A和類維生素A是銀屑病的傳統全身治療選擇。除甲氨蝶呤外，前者均為口服藥物，甲氨蝶呤也可用于皮下給藥。本文將對它們進行簡要討論。本節最后概述了富馬酸二甲酯和premilast，這兩種已被批準用于治療銀屑病的新藥。MTX是一種葉酸類似物，通過阻斷胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成來抑制DNA合成。初始推薦劑量為7.5-10mg/周，可增加至最高25mg/周。盡管有潛在的副作用和致畸毒性，但它仍然是一種經常使用的具有成本效益的一線藥物，密切監測肝功能和全血計數使長期給藥可行。環孢素是一種抑制T細胞的免疫抑制劑，屬于鈣調磷酸酶抑制劑組。環孢素在銀屑病中是一種有效的緩解誘導劑，并可作為維持治療長達兩年。高血壓、腎毒性和非黑色素瘤皮膚癌是顯著的潛在副作用。腎毒性與治療時間和劑量有關。環孢霉素是一種短期的間歇療法。劑量為每公斤體重2.5～5.0毫克，持續10～16周。建議逐漸減少用藥以防止復發。類維生素a是天然或合成的與維生素a相關的分子。阿維黃素是用于治療銀屑病的類維生素a。它通過核受體影響轉錄過程，使角質形成細胞增殖和分化正?；?。阿普斯特是磷酸二酯酶-4抑制劑，可抑制第二信使cAMP的水解。這導致促炎細胞因子TNF-α、IFN0γ和IL-12表達減少，IL-10水平升高。阿普斯特被證明對角化細胞、成纖維細胞和內皮細胞有廣泛的抗炎作用。

傳統的全身用藥均為免疫調節劑，除阿普斯特外，其常見副作用主要累及腎臟和肝臟，需要密切的臨床監測。甲氨蝶呤和環孢素是被列入世界衛生組織基本藥物標準清單的唯一系統性銀屑病治療藥物，盡管前者用于關節疾病適應癥，后者用于免疫抑制。

在銀屑病治療方面，生物制劑一詞目前的使用是指包括單克隆抗體和受體融合蛋白在內的復雜工程分子。生物制劑不同于上述全身療法，它們針對特定的炎癥途徑，并以不同的按周期皮下（s.c）（或靜脈注射，即英夫利昔單抗）給藥。目前，生物制劑針對兩個在銀屑病斑塊的發展和慢性中至關重要的途徑：IL-23/Th17軸和TNF-α-信號通路。

TNF-α抑制劑已經使用了十多年。它們被認為是第一代生物制劑，對斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎有效。TNF-α抑制劑仍是銀屑病臨床研究中評價藥物療效的標準。目前這類藥物有四種：依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗和賽妥珠單抗。TNF-α抑制劑之后，首個被批準用于尋常型銀屑病的生物制劑是烏司奴單抗，這是一種針對IL-12/23p40的單克隆抗體。目前已有3種針對IL-17的人單克隆抗體。司庫奇尤單抗和依奇珠單抗阻斷IL-17A;而布羅達單抗是針對IL-17受體a的，他們的應用范圍主要是中、重度斑塊狀銀屑病。在使用生物制劑治療前需要進行篩查及治療過程中的安全性監測指標。主要包括：（1）血常規、肝腎功能、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、結核菌素試驗或結核感染T細胞檢測（T-Spot）或結核分枝桿菌特異性細胞免疫反應檢測以及胸部X線或CT等;（2）有高危險因素者需篩查人類免疫缺陷病毒;（3）育齡期女性需篩查尿妊娠試驗;（4）擬用TNF-α抑制劑者篩查抗核抗體，同時評估患者有無心功能不全等情況;（5）擬用IL-17A抑制劑者篩查有無系統性真菌感染、炎癥性腸病，并關注以上疾病相關家族史情況。

展望

銀屑病是一種復雜的多因素疾病，各種新的治療方法已出現在過去的幾年。盡管靶向治療方法不斷改進，但銀屑病仍是一種可治療但迄今尚未治愈的疾病。靶向治療對IL-23和IL-17的抑制具有較高的臨床療效，這些治療方法在停藥后可顯示出一定程度的持久抗銀屑病作用。銀屑病是目前最容易理解和治療的偏向th17的慢性炎癥性疾病。在使用有效的治療方法使大多數患者獲得良好的臨床反應后，銀屑病患者對最佳藥物的分層和確保我們治療的可持續性是需要解決的主要任務，而且銀屑病妊娠患者的臨床用藥仍是一個迫在眉睫的難題。另外我們需要關注銀屑病共病的治療，在銀屑病伴隨的代謝變化方面，需要進一步研究。

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