高分辨率計算機斷層掃描結合機器學習對慢性阻塞性肺疾病研究進展

黃尚清 羅澤斌 陳曉東

[摘要]慢性阻塞性肺疾?。–OPD）作為慢性氣道疾病之一，其高發病率、高致死率已引起全球關注。COPD不僅嚴重影響患者生活質量，而且給患者家庭帶來沉重的經濟負擔。隨著全球工業的不斷發展，致使罹患COPD的因素不斷增加，發病人群趨于年輕化、多樣化，且這一趨勢在欠發達國家中表現得尤為突出。早期準確地診斷并加以干預是COPD患者取得良好預后的重要前提。高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）得益于其較高的密度分辨力，廣泛應用于肺部疾病的診斷，且在COPD的研究方面顯得尤為突出。影像組學是近年來新興的研究領域，其客觀性、高效性使其成為推動精準醫學發展的重要技術之一，并逐漸應用于臨床診療疾病的各個階段。本文就HRCT結合機器學習對COPD早期診斷、分級及預后評估等研究的最新進展進行綜述。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;機器學習;影像組學;高分辨率計算機斷層掃描

[中圖分類號]R816.41

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0028-05

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）作為全球第三高致死率的疾病，影響全球十分之一人口，并為各個國家及地區帶來不同程度的經濟負擔，且這一問題在發展中國家顯得尤為突出[1]。COPD發病隱匿，慢性進展，該病早期診斷的準確率不高，專業呼吸科醫生的診斷準確率也僅為（44.6±8.7）%[2]。即使診斷COPD的方法可操作性較高，易于在醫療機構中進行，但就最常用的肺功能檢查而言，檢查結果對患者配合程度的依賴性較高，且單純肺功能檢查無法知釋疾病的全貌，也無法評估肺內氣道受累及肺實質損壞的情況。其他診斷方法如呼吸道癥狀和臨床實驗室檢查，均可能因合并其他肺部疾病或不良因素影響而導致結果不準確。因此，定量高分辨率計算機斷層掃描（high-resolution computed tomography，HRCT）成像在評估COPD中的作用顯得尤為重要，結合機器學習更能取到令人意想不到的效果。

1COPD的定義及概述

慢性阻塞性肺疾病全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）報告將COPD定義為“一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是由于氣道和/或肺泡異常引起的持續性呼吸道癥狀和氣流受限，通常由大量暴露于有毒顆?；驓怏w引起[3]，包括肺氣腫、小氣道損失以及氣道堵塞[4]。確診COPD依靠臨床癥狀及肺功能檢查，而引起這一系列癥狀及肺功能改變包括氣道病變（支氣管黏膜上皮細胞變性、壞死、潰瘍形成以及各級支氣管壁炎性細胞浸潤）和肺氣腫（小葉中心肺氣腫、間隔旁肺氣腫或全小葉肺氣腫）。

2HRCT在COPD上的應用

HRCT在臨床上被廣泛用于觀察肺實質及氣道形態學改變，以評估COPD的情況。COPD病理生理包括氣道病變及肺氣腫，GrydelandTB等通過HRCT圖像發現，COPD患者肺部小于-950亨氏單位的區域明顯多于非COPD患者，而且周長為10mm的氣道壁平均厚度也高于非COPD患者，兩者均與COPD患者的呼吸困難水平有著獨立且顯著的相關性;而周長為10mm的氣道壁平均厚度無論是與COPD或非COPD受試者的咳嗽和喘息均顯著相關[5]。對于COPD患者的分級及癥狀評估，GalbánCJ等基于HRCT開發了一種參數反應圖，對數字聯合記錄的吸氣和呼氣CT掃描肺衰減變化的體素比較，結合肺功能的局部變化進行分類，進行全面或局部評估COPD的嚴重程度與表型[6]。GomesP等則通過胸部CT發現，COPD患者肺氣腫體積越大且肺氣腫分布越均勻時，患者的肺功能損害更大[7]。在評估進展及預測預后方面，KonietzkeP等學者在一項研究中使用定量CT檢測一組嚴重COPD患者（GOLD分級平均為3.6）3個月時間內的進展，發現整肺的肺氣腫參數（肺氣腫指數、平均肺密度）平均值顯著增加，氣道壁厚度降低，伴隨而來的是氣道面積的顯著增高[8]。除了用直觀的肺部變化評估COPD患者外，有學者利用肺外情況間接反映疾病情況，TakeiN等通過測量肺動脈直徑發現，肺動脈增寬與更高的病死率相關，且肺動脈增大（直徑>29.5mm）和/或冠狀動脈鈣化（評分>440.8）的患者有著更高的病死率[9]。

3HRCT結合影像組學在COPD上的應用

3.1影像組學基本概念及其在臨床上的應用

醫學影像作為輔助臨床決策的一項重要技術之一，正逐漸從最初的診斷工具轉變為推動精確醫學發展的核心組成成分。醫學影像（如CT、MRI、PET及超聲）中保存著疾病病理生理相關的信息，但此類以數字方式加密的高維信息卻無法在日常臨床診斷中識別并加以利用。影像組學自2012年荷蘭Lambin等學者提出以來，近年來得到迅速發展，其定義是通過定量圖像分析技術挖掘出蘊含在標準化獲取的醫學圖像中的高維信息，并將其轉化為具有高識別率的特征空間數據，使其能與臨床信息關聯，從而讓數據能應用于臨床決策支持系統，以提高診斷、預后和預測的準確性[10]。影像組學的基本流程包括研究數據的選擇、感興趣區域的分割、特征提取、特征篩選、探索性分析以及建立模型，最終將影像信息與臨床信息關聯。近年來已發表大量關于影像組學用于各種疾病研究的文章，其中在腫瘤領域研究最為廣泛，包括腫瘤診斷與分級、生物標志物的預測、療效監測以及預后評估[11-12]，且均取得較好的成果。

3.2HRCT結合機器學習對COPD早期篩查的應用

COPD患者肺內早期病理生理改變包括終末支氣管狹窄、閉塞以及肺內血管床減少，肺內氣道阻力主要集中在直徑2mm的小氣道內，這是無法利用當前CT圖像直接展示出來的，準確識別上述微小病變能有利于早期檢出COPD。已有不少研究致力于評估與監測肺內小氣道與血管[5，13]，利用機器學習分割肺內氣道和血管，將氣道及血管圖像單獨呈現出來，為早期發現此類結構病變提供可能。NardelliP等學者提出了一種卷積神經回歸機器學習分割方法，能準確測量胸部CT圖像上的血管和氣道，有助于識別可能已發生病變的肺動脈和靜脈[14];而NamJG等從平掃胸部CT中開發一種基于深度學習的肺血管分割算法，最終利用該算法從雙源CT掃描儀中獲取的非增強胸部圖像中成功分割肺血管[15]，這兩項研究為評估COPD患者小血管密度損失及氣道變化方面做出貢獻，對COPD早期篩查及診斷提供一種新方向。

COPD患者的臨床癥狀大部分缺乏特征性，且肺功能檢查高度依賴患者配合，傳統CT檢查結果與診斷醫師的診斷水平相關，為早期篩查COPD帶來極大困難。將機器學習與CT圖像結合，可提高COPD早期診斷的準確性。Gawlitza J等通過胸部CT量化平均肺密度、肺體積、低衰減體積、半高全寬四個參數，并作為輸入數據評估了五個模型（平均預測、中值預測、k-鄰近、梯度提升和多層感知器）預測肺功能的效果，最終結果表明：基于機器學習的模型允許在合理的誤差范圍內根據靜態定量CT參數預測肺功能值[16]。而在大篩查中，無監督的機器學習則顯示出巨大的優勢，能節省醫療資源并減少人為誤差。LiF等采用無監督的三維卷積自編碼器-特征構造器深度學習網絡，從訓練圖像中隨機提取三維感興趣區域特征，并將其饋送到所建立的模型中用于學習，最終為受試者計算評分因子，預測肺功能測定法測量的肺活量[17];XuC等提出的深度卷積神經網絡遷移多實例學習，將肺圖像沿縱軸分為8個切片后，無監督隨機取出其中一張切片提取特征并降維后作為模型輸入，所建立模型能有效識別COPD[18]，在大篩查中快速、高效地識別出COPD高風險亞組。

3.3HRCT結合機器學習對COPD診斷及分型的應用

區分COPD的不同表型有利于對個體制訂精準的治療策略，但傳統肺功能檢查不能反映COPD表型。在HoTT等學者的一項研究中，使用圖像配準處理技術提取功能性小氣道疾病百分比和肺氣腫百分比的肺實質功能變量，作為3D卷積神經網絡的輸入參數，最終3D-參數響應映射的預測COPD表型精度超過了具有相同神經網絡的2D模型和傳統3D卷積神經網絡的預測精度[19]。其他基于HRCT的機器學習對COPD的分型早前已有不少研究[20]，且取得不同程度的準確性，但各研究對CT圖像是否作預處理持不同意見，且對圖像使用不同的預處理方法是否影響到分類結果還沒有得到定論。SugimoriH等學者使用CT圖像創建一個經過和不經過預處理的分類器，用于GOLD分類，結果表明，預處理后的閾值圖像可作為GOLD分類的篩選工具[21]。而在圖像的預處理對結果影響的研究方面，AuRC等發現基于CT成像的放射組學評估COPD時，不同預處理技術之間會導致32/32個特征不同，是否進行重采樣會導致29/32個特征不同，對于是否進行氣道分割也至少導致16/32個特征不同，但無論進行氣道分割與否，使用重采樣/分割和重采樣/閾值預處理組合生成的特征在COPD分類中表現最佳（AUC≥0.718），因此，在特征提取之前完成的圖像預處理顯著影響了提取的特征及其評估COPD的能力[22]。

3.4HRCT結合機器學習對COPD治療監測及預后評估的應用

COLD中指出，住院期間為COPD穩定期患者正確評估疾病并做出有效預防惡化的措施十分重要。但對于已確定并可使用的評估方法卻不足以用于評估COPD患者的急性加重。GonzálezG等僅使用CT數據建立卷積神經網絡模型，能準確預測最有可能發生急性呼吸道疾病事件以及病死率最高的患者[23]。ChoYH等學者利用半自動方法提取525個基于胸部CT的放射組學特征用于構建生存預測模型，最終結果表明生成的影像組學模型能夠有效識別病死風險增加的COPD患者[24]。而對于疾病治療效果的監測及疾病的預后方面，YunJ等從CT圖像中提取代表性特征，用于執行隨機生存森林從而預測COPD患者的生存率，最終結果表明，在內部驗證中3年和5年生存期的預測結果均較好（AUC分別為0.8878和0.8411），且在外部驗證中所取得的結果與內部驗證有較高一致性[25]，此研究提供準確的預后評估，能為治療方案提供反饋，從而優化個體治療，提高整體生存率。

4影像組學的局限與展望

已有不少研究指出影像組學可為精準醫學的推進做出巨大貢獻，但仍存在著非常多的問題影響其向臨床普遍應用轉化，而影像組學生物標志物可重復性不高這一問題則顯得尤為突出[26]。其原因可能包括以下幾方面：1數據的采集和分析標準不一致，無統一的圖像質量標準及標準的質量控制流程，已有研究指出因圖像采集或處理過程參數差異而導致結果相差顯著[27]，其中有62個放射組學特征對采集和重建參數的差異敏感[28]。2分割感興趣區域方法包括手動分割、半自動分割及自動分割，不同方法最終目的均追求近乎完美地分割感興趣區域，并從中獲取完整的信息，但手動分割存在觀察者誤差[29]，半自動及全自動分割則因算法不同而產生不同分割結果。3特征獲取、降維方法、數據分析及建模所用軟件各異均可產生不同程度的誤差。4研究大多為單中心、小樣本，有許多孤立的經典機器學習和深度學習技術主要研究個體表型，具有小型研究隊列和異質元參數，缺乏多中心及大數據中的多元信息，使得部分預測結果存在過擬合可能。

對此，建立統一的圖像采集和重建標準，進一步提高標準化程度，確保高質量的工作流程，顯得尤為重要。早前已有圖像生物標記標準化倡議[30]對解決特征計算和圖像預處理的標準化問題提出一系列建議。另外，需要在影像組學研究中進行清晰的報告，包括穩健的分割、所用成像協議的描述以及驗證過程，以最大限度地減少偏差并推進預測模型應用。最后增加研究的樣本量，進行多中心以及外部驗證，減少單中心研究的局限性并提高可信度，有望促進定量成像分析研究整合到臨床決策支持系統中。

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（收稿日期：2021-12-25）