MR影像組學在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應用價值

齊金博，高安康，白潔，程敬亮，文寶紅，王斐斐，張贊霞，馬瀟越

腮腺腫瘤約占頭頸部腫瘤的3%～6%，其中80%為良性腫瘤，良性腫瘤最常見的是多形性腺瘤，其次是Warthin 瘤，惡性腫瘤中，最常見的是黏液表皮樣癌[1]。因腮腺多形性腺瘤、Warthin 瘤和惡性腫瘤的生物學行為存在差異，臨床對三者的治療方法不同[2-3]。穿刺活檢是臨床腮腺腫瘤術前常用檢查，但取材局限，且具有腫瘤細胞種植轉移、誘發腮腺炎等風險[1,4]。因此，術前準確、無創的腮腺腫瘤鑒別診斷方法對臨床治療和判斷預后有指導意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有無創、多方位成像及軟組織分辨率高的特點，雖然已有研究顯示MRI 表現對鑒別腮腺良惡性腫瘤具有一定的價值，如腫瘤的位置、邊界、囊變或壞死及周圍結構侵犯等[5-6]，但是結果往往會受到放射科醫師的主觀影響。

影像組學可從醫學圖像中提取出大量的影像組學特征，通過高通量的方法構建影像組學預測模型，能夠無創評估腫瘤的多種生物學行為，對腫瘤進行定性診斷，已經廣泛應用于腫瘤的鑒別診斷及預后評估[7-8]。但國內外應用影像組學研究腮腺良惡性腫瘤的鑒別診斷尚較少，且這些研究缺乏與腫瘤血管生成直接相關的信息[9-10]。本研究基于MRI T2 脂肪抑制序列(fat saturated T2 weighted imaging, FS-T2WI)、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)及對比增強T1 加權成像(contrast enhanced T1 weighted imaging，CE-T1WI)的影像組學特征構建單序列、雙序列和多序列聯合影像組學模型，探討其在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2019-KY-0015-001?；仡櫺苑治?019 年1 月至2021 年7 月于鄭州大學第一附屬醫院就診并接受術前常規MRI 檢查的腮腺腫瘤患者資料。納入標準：(1)經病理證實為腮腺腫瘤患者；(2)術前無穿刺及放射化學治療史。排除標準：(1)最大直徑＜5 mm 的腫瘤，以避免部分容積效應；(2)圖像質量欠佳。

1.2 儀器與方法

采用西門子3.0 T (Skyra, Prisima, Verio)MRI 掃描儀和頭頸聯合線圈。MRI 掃描序列及參數：FS-T2WI：TR 4000 ms，TE 83 ms，矩陣224×320，FOV 230 mm×230 mm，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm；DWI：b=0、1000 s/mm2，TR 3300 ms，TE 54 ms，矩陣160×160，FOV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm，層間距1.2 mm，掃描后自動重建表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)圖；CE-T1WI：使用高壓注射器經肘靜脈注入Gd-DTPA 用于對比增強成像，TR 776 ms，TE 10 ms，矩陣224×320，FOV 230 mm×230 mm，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm。

1.3 圖像分析

腫瘤的MRI 影像學特征包括腫瘤的邊界(清晰/不清晰)、是否涉及深葉(通過下頜后靜脈最背側點與頸椎骨同側最背側點的連線劃分淺深葉)、T2 加權成像(T2 weighted imaging，T2WI)信號均勻(腫瘤內部不同的信號＜10%)、囊腫或壞死(FS-T2WI 高信號，CE-T1WI 未強化區域)、周圍結構侵犯(浸潤鄰近的肌肉軟組織、骨及皮下間隙)及淋巴結有無擴散(頸部淋巴結壞死或短軸直徑＞10 mm)。上述圖像分析由分別具有10 年和8 年工作經驗的2 名放射科主治醫師共同判定。如果意見有分歧，則由另1名高級職稱醫師對其進行評判。

1.4 圖像分割與特征提取

通過統一標準的圖像存檔與通信系統(picture archiving and communication system, PACS)將患者的術前MRI圖像以DICOM 格式導出，由2名有經驗的放射科診斷醫師使用ITK-SNAP軟件(http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php?n=Downloads.SNAP3)在軸位FS-T2WI上沿腫瘤邊緣手動勾畫全層感興趣區(region of interest，ROI) (圖1)，然后配準到CE-T1WI和ADC圖上。采用華東師范大學上海市磁共振重點實驗室開發的FAE軟件[11](https://github.com/salan668/FAE)對每例患者每個序列的ROI均提取1316個特征，包括(1)形狀特征；(2)一階直方圖特征；(3)二階紋理特征，包括灰度共生矩陣、灰度相關矩陣、灰度游程長度矩陣、灰度尺寸區域矩陣及鄰域灰度差分矩陣特征；(4)高階特征，對以上形狀特征、一階直方圖特征和二階紋理特征進行對數、指數、梯度、平方、平方根及小波(包括LLL,HLL,LHL,LLH,HHL,HLH,LHH,和HHH)變換。

圖1 三組腮腺腫瘤示例及相對應的病理證實圖片。1A～1B：男，35歲，T2脂肪抑制序列顯示右側腮腺腫瘤，病理證實為多形性腺瘤（HE×40）；1C～1D：男，57歲，T2脂肪抑制序列顯示左側腮腺腫瘤，病理證實為Warthin瘤（HE×100）；1E～1F：女，48歲，T2脂肪抑制序列顯示左側腮腺腫瘤，病理證實為黏液表皮樣癌（HE×40）。 圖2 ROC 曲線及校準曲線。2A：單、雙序列模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的ROC 曲線；2B：多序列聯合模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的ROC 曲線；2C：單、雙序列模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin 瘤的ROC 曲線；2D：多序列聯合模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin 瘤的ROC 曲線；2E：多序列聯合模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的校準曲線；2F：多序列聯合模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin瘤的校準曲線。Fig.1 Three groups of parotid tumors and pathological confirmation pictures corresponding to them.1A-1B:a 35-year-old man with a right parotid tumor on fat saturated T2 weighted imaging(FS-T2WI),the corresponding pathological picture confirmed pleomorphic adenoma(HE×40);1C-1D:a 57-year-old man with a left parotid tumor on FS-T2WI,the corresponding pathological picture confirmed Warthin tumor(HE×100);1E-1F:a 48-year-old woman with a left parotid tumor on FS-T2WI,the corresponding pathological picture confirmed mucoepidermoid carcinoma(HE×40).Fig.2 The ROC curves and the calibration curve.2A:the ROC curves of single sequence and double sequences models in differentiating benign from malignant tumor of parotid gland;2B:the ROC curve of multi-sequence joint model in differentiating benign from malignant tumor of parotid gland;2C：the ROC curves of single sequence and double sequences models in differentiating pleomorphic adenomas from Warthin tumor;2D:the ROC curve of multi-sequence joint model in differentiating pleomorphic adenomas from Warthin tumor;2E:the calibration curve of multi-sequence joint model for differentiation between parotid benign tumor and malignant tumor;2F:the calibration curve of multi-sequence joint model.

1.5 特征選擇與模型構建

首先將所有的特征歸一化在[0,1]之間，計算所有特征間的Pearson 相關系數(Pearson correlation coefficient，PCC)值，如果兩個特征之間的PCC 值＞0.99，則刪除其中一個。為了確定模型中要保留的最佳特征數量，采用循環特征消除(recursive feature elimination，RFE)方法進行特征選擇，它在重復構建分類模型過程中可消除對分類效果貢獻最小的特征。利用篩選的特征建立支持向量機分類模型，驗證方式選擇5 折交叉驗證，應用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估分類模型的效能，指標包括曲線下面積(area undercurve，AUC)、準確度、敏感度、特異度、陽性預測值(positive predictive value，PPV)和陰性預測值(negative predictive value，NPV)。

1.6 統計學分析

采用SPSS 26.0 軟件及R (4.1.0)語言進行統計學分析。首先對計量資料進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布的計量資料用±s 表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布者以中位數±四分位間距表示，采用非參數Mann-WhitneyU檢驗進行比較。對于分類資料，采用卡方檢驗進行比較。采用組內相關系數(intra-group correlation coefficient，ICC)評價2 名醫師提取特征的一致性。采用Delong檢驗評估單序列、雙序列及多序列聯合模型之間的差異。此外，繪制校準曲線評估模型預測概率與實際結果的一致性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

共納入176例腮腺腫瘤患者，其中，124例為腮腺良性腫瘤患者(64 例多形性腺瘤，60 例Warthin 瘤)，52例為腮腺惡性腫瘤患者。52例惡性腫瘤中包括黏液表皮樣癌13例，腺泡囊性癌9例，腺泡細胞癌6例，鱗狀細胞癌8 例，涎腺導管癌5 例，上皮-肌上皮癌5 例，多形性腺瘤4 例，涎腺分泌性癌1 例，基底細胞腺癌1例。

2.1 臨床資料及MRI表現

2.1.1 腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤

腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤的年齡分布及性別的差異無統計學意義(P＞0.05)。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤多位于深葉或雙葉(P＜0.001)，邊界欠清晰(P＜0.001)，腫瘤內部信號欠均勻(P=0.003)，多發生囊變、壞死(P=0.002)。腫瘤侵犯周圍結構或出現淋巴結轉移提示惡性腫瘤的可能性較大(P＜0.001) (表1)。

2.1.2 腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤

腮腺Warthin瘤好發于中老年男性；兩組患者腫瘤的解剖位置、邊界、T2WI 信號均勻、囊變或壞死、周圍組織結構侵犯及淋巴結轉移方面的差異不存在統計學意義(P＞0.05) (表1)。

表1 腮腺腫瘤的臨床資料及MRI表現比較Tab.1 Comparison of clinical data and MRI characteristics of parotid gland tumors

2.2 影像組學模型的效能評價

2.2.1 一致性評估

2 名醫師提取影像組學特征的ICC 范圍為0.754～0.923，一致性較好。

2.2.2 腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤

按照7∶3 的比例，123 例患者(87 例良性腫瘤，36 例惡性腫瘤)被分到訓練集，53 例患者(37 例良性腫瘤，16 例惡性腫瘤)被分到測試集，利用測試集對模型進行驗證?；贔S-T2WI、ADC 及CE-TIWI 序列構建7 個影像組學模型鑒別腮腺腫瘤的良惡性，其AUC值如下(圖2A)：FS-T2WI模型為0.798，ADC模型為0.838，CE-T1WI 模型為0.856，FS-T2WI+ADC 模型為0.815，FS-T2WI+CE-T1WI 模型為0.858，ADC+CE-T1WI模型為0.863，多序列聯合模型為0.878,其準確率分別為76.9%、82.7%、86.5%、84.6%、88.5%、75.0%、88.5%。Delong檢驗揭示了FS-T2WI模型與多序列聯合模型、CE-T1WI 模型與多序列聯合模型之間差異具有統計學意義(P=0.014、0.023)。多序列聯合模型的校準曲線(圖2C)顯示測試集的擬合曲線在對角線周圍小幅度擺動，表示預測值接近實際值，擬合效果較好。

2.2.3 腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤

按照7∶3 的比例，87 例患者(45 例多形性腺瘤，42例Warthin瘤)被分到訓練集，37例患者(19例多形性腺瘤，18 例Warthin 瘤)被分到測試集。以同樣的方法構建7 個影像組學模型鑒別腮腺多形性腺瘤和Warthin 瘤，其AUC 值分別為(圖2B)：0.724、0.910、0.848、0.887、0.876、0.915、0.954，準確率分別為77.8%、88.9%、75.0%、83.3%、80.6%、88.9%、91.7%。Delong 檢驗揭示了FS-T2WI 模型與多序列聯合模型之間差異具有統計學意義(P=0.021)。多序列聯合模型的校準曲線(圖2D)顯示測試集的擬合曲線與對角線幾乎重合，表示預測值接近實際值，擬合效果好。

各個模型的AUC、準確度、敏感度、特異度、NPV及PPV見表2。多序列聯合模型中選定的影像組學特征見表3。

表2 影像組學模型鑒別診斷腮腺腫瘤的效能Tab.2 Diagnostic performance of radiomics models for differentiation parotid gland tumors

表3 多序列聯合模型的影像組學特征Tab.3 Radiomics feature of multi-sequence joint model

3 討論

本研究基于FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列獲得不同的影像組學特征，分別構建7個影像組學模型鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區分多形性腺瘤和Warthin瘤，旨在提高其術前診斷的準確率。運用測試集對模型進行驗證，發現多序列聯合模型較單一序列或雙序列模型有更高的診斷效能。同時，采用校準曲線來驗證模型預測結果與實際結果的吻合情況，結果顯示多序列聯合模型在腮腺腫瘤鑒別中的準確性較穩定。此外，MR 影像學特征分析發現惡性腫瘤較良性腫瘤相比多位于深葉或雙葉，邊界欠清晰，囊變、壞死的發生率較高，腫瘤侵犯周圍結構或出現淋巴結轉移提示惡性腫瘤的可能性較大。

3.1 影像組學相關研究比較

目前，國外已有研究探討影像組學在鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤中應用價值[10,12-13]，但國內相對較少。Piludu等[14]基于ADC和T2WI序列構建的影像組學模型在鑒別腮腺良惡性腫瘤方面表現出良好的鑒別效能，并通過外部隊列證實。Zheng等[15-16]比較了臨床模型，影像組學模型及臨床數據結合影像組學模型在鑒別診斷腮腺腫瘤的良惡性及區分多形性腺瘤和Warthin瘤中的效能，結果都顯示臨床數據結合影像組學模型優于單一模型。上述的研究僅用了單一序列或雙序列構建影像組學模型，并且缺少能夠直接反映腫瘤血管信息的增強序列。本研究基于FS-T2WI、ADC及CE-T1WI的影像組學特征構建單序列、雙序列模型和多序列聯合模型，探討其在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應用價值。

3.2 多序列聯合影像組學模型的對比分析

有研究證明，多序列聯合影像組學模型結合了不同序列的特點，可綜合量化評估腫瘤的異質性，具有更高的診斷效能[17-20]。多序列聯合模型在膠質瘤基因分型、孤立性纖維瘤/血管外皮細胞瘤與血管瘤型腦膜瘤的鑒別診斷等研究中具有較好的效果[21-22]。本研究結果表明多序列聯合影像組學模型能較好地鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區分多形性腺瘤和Warthin瘤。CE-T1WI反映了腫瘤區域的血管生成，ADC可提供有關腫瘤細胞結構和密度的信息，FS-T2WI包含了腫瘤的解剖特征及異質性[23-25]，三者聯合能夠更全面地反映腮腺腫瘤的生物學信息。

3.3 單序列和雙序列影像組學模型的對比分析

單序列的結果顯示基于CE-T1WI 的影像組學模型鑒別腮腺良性腫瘤與惡性腫瘤的效能優于FS-T2WI及ADC，并且在多序列聯合模型選擇的影像組學特征中，CE-T1WI特征所占比例相對較大，該結果可能與兩組腫瘤內部的血管異質性有關，導致在CE-T1WI上的差異較明顯，這與Fruehwald-Pallamar 等[26]發現CE-T1WI包含最相關的紋理信息，可用于區分腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤的結果相一致。同時，我們發現CE-T1WI 結合FS-T2WI 或ADC 構建的影像組學模型優于單一序列模型。

在區分腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤時，單序列的結果顯示基于ADC 的影像組學模型的鑒別效能優于FS-T2WI 和CE-T1WI，一定程度上驗證了ADC 值定量分析在二者鑒別診斷中的應用[10,27]。多形性腺瘤含有豐富的黏液樣和軟骨樣組織間質，細胞外間隙較大，水分子擴散不明顯，而Warthin 瘤淋巴細胞增生，細胞排列緊密，水分子擴散明顯受限，導致其在ADC 上有著較大異質性[28-29]。另外，FS-T2WI 或CE-T1WI結合ADC構建的影像組學模型一定程度上提高了單序列模型的效能，這與以往的研究相符[17,30]。

3.4 局限性

本研究存在以下不足：(1)這是一項單中心的回顧性研究，可能會存在選擇偏倚；(2)惡性腫瘤的樣本量相對較少，且病理類型較多，可能影響結果的準確性；(3)本研究僅納入FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列的數據進行分析，在后期的研究中會補充收集T1WI 及T2WI序列對研究結果進行驗證。

綜上所述，基于FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列構建的多序列聯合影像組學模型能夠更全面、客觀、準確地鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區分多形性腺瘤和Warthin 瘤，從而輔助臨床醫生制訂手術治療方案，判斷預后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。