大腦中動脈粥樣硬化斑塊特征及腦灌注分析與急性腦梗死發生的相關性研究

閆天志，張超，劉清祥，黃琦，黃顯軍，周運鋒*

在亞洲人群中，顱內大動脈尤其是大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)粥樣硬化性疾病是引起急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)的最常見原因[1]。顱內動脈粥樣硬化性疾病引起腦梗死的主要機制包括穿支動脈閉塞、大動脈內斑塊阻塞及其脫落引起遠端分支動脈阻塞、下游腦組織的低灌注[2]，其中最常見的是后二者形成的混合機制[3]。易損斑塊破裂形成微小栓子導致遠端動脈間栓塞從而引起低灌注，而低灌注又會引起遠端動脈對微小栓子的清除障礙進一步促進腦梗死的發生，兩者相輔相成[4]。此外，顱內側支狀態也可能與ACI的發生及臨床預后相關[5-6]。高分辨率磁共振血管壁成像(high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HRMR-VWI)及全腦CT 灌注(computed tomography perfusion，CTP)能很好地對上述病因機制進行評估[6-7]。但是目前大多數研究僅針對斑塊特征或者血流動力學某一方面與缺血事件的關系進行評估[8-10]，且少部分有關ACI血流灌注的研究主要為定性分析[9,11]，定量評估較少。

因此，本研究試圖聯合HRMR-VWI 及CTP 對癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的斑塊特征及血流灌注進行定量及定性評估，比較TIA 組與ACI 組斑塊特征、血流灌注及側支狀態的差異，初步探討與ACI 相關的危險因素，為癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的危險分層及個體化治療提供幫助和指導。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020 年1 月至2021 年8 月在皖南醫學院弋磯山醫院就診的癥狀性MCA粥樣硬化狹窄且行HRMR-VWI及CTP檢查的患者病例64例。納入標準：(1)根據DWI及臨床表現判定為4周內出現MCA供血區域的ACI或TIA；(2)經時間飛躍磁共振血管造影(time-of-flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)或數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查證實狹窄程度＞50%單側MCA (M1 段)狹窄，且其余腦動脈、雙側頸內動脈、椎動脈及基底動脈狹窄程度小于30%；(3)存在≥1 個動脈粥樣硬化危險因素，包括吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等。排除標準：(1)其他可能的缺血原因，如動脈夾層、血管炎、煙霧病或心源性栓塞等；(2)存在磁共振及CTP 檢查禁忌；(3)臨床、影像資料不完整或圖像質量差導致無法進行診斷及數據測量。參考趙義等[12]對癥狀性MCA 粥樣硬化患者的分組方法，將患者分為ACI 組和TIA 組。采集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、高脂血癥，同時記錄患者癥狀發作至影像檢查的時間間隔。本研究經過本院醫學倫理委員會批準(批準文號：2019 倫審研第61號)，免除受試者知情同意。

1.2 檢查方法

所有患者于癥狀發生后4 周內接受全腦CTP 及HRMR-VWI檢查。

1.2.1 CTP掃描方案

采用西門子炫速雙源CT 機(SOMATOM Definition Flash)，先行頭顱CT 平掃，然后于肘靜脈內以流速5 mL/s 注射55 mL 非離子型對比劑(碘佛醇350 mg/mL)，以相同速率40 mL 生理鹽水沖管，注射對比劑5 s 后開始全腦灌注掃描。CT 平掃參數：120 KV，390 mAs，層厚5 mm。全腦灌注掃描參數：80 KV，100 mAS，掃描范圍為150 mm。通過卷積核H30f 將原始數據重建層厚為3 mm、層間距3 mm的圖像用于灌注及側支評分分析。

1.2.2 HRMR-VWI掃描方案

采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI設備，配套8通道標準頭線圈。先行TOF-MRA 掃描識別狹窄部位，然后進行垂直及平行患側MCA 最狹窄處血管長軸矢狀位及橫軸位或冠狀位的HRMR-VWI 掃描，包括增強前、后T1 加權成像。掃描參數為：(1) TOF-MRA：TR 20 ms，TE 3.4 ms，FOV=24 cm×24 cm，層厚=1.2 mm，矩陣=384×192；(2) HRMR-VWI：增強前、后T1 加權成像：TR 620 ms，TE 12 ms，FOV=16 cm×16 cm，層厚=2 mm，矩陣=256×256。經肘靜脈以速率為2 mL/s 注射劑量為0.1 mmol/kg 釓噴酸葡胺，緊接著以相同速率注射生理鹽水15 mL，從注射對比劑開始等待5 min后行增強掃描。

1.2.3 圖像分析

兩位影像醫生共同分析CTP 及HRMR-VWI 的影像資料，意見不統一時經商討達成一致。圖像質量參考劉瀟等[13]的方法對HRMR-VWI圖像質量差的患者及CTP存在明顯運動偽影的患者予以排除。

1.2.3.1 CTP圖像分析

將重建后的數據傳至西門子工作站(Siemens syngo.via VB10B)，使用Volume Perfusion CT Neuro 軟件，經過運動校正、自動去骨及識別動靜脈血管后，得到時間密度曲線，計算得到腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、流出時間(time to drain，TTD)、開始時間(time to start，TTS)、剩余函數達峰時間(time to the center of the impulse response function，Tmax)偽彩圖。根據Alberta卒中計劃早期CT 評分的區域[14]，在最大密度投影軸位圖像上的基底節及半卵圓中心層面分別手動勾畫10 個直徑為1 cm的感興趣區(region of interest，ROI)，通過鏡像自動得到對側腦組織ROI 數據。所有定量參數均取相對CTP 參數[相對CBF (relative CBF，rCBF)、相對CBV (relative CBV，rCBV)、相對MTT (relative MTT，rMTT)、相對TTD (relative TTD，rTTD)、相對TTS (relative TTS，rTTS)、相對Tmax(relative Tmax，rTmax)]，計算方法為患側10 個ROI 的平均值與對側10 個ROI 的平均值的比值。參考tan 氏評分[15]在最大密度投影軸位圖像上進行側支狀態的評估：側支分級的評分從0 到3 分。0 分表示大腦中動脈區域無側支血管顯影；1 分表示側支血管顯影≤50%；2 分表示側支血管顯影＞50%，但＜100%；3 分表示側支血管顯影達到100%。

1.2.3.2 HRMR-VWI分析

動脈粥樣硬化斑塊定義為血管壁偏心性或不規則增厚[8]，且增厚程度大于鄰近正常血管壁厚度的50%。當患側MCA 存在多個狹窄時，選擇狹窄最嚴重位置的斑塊進行測量分析，病變鄰近正常血管作為參考。斑塊長度：在平行血管層面上測量或者在血管軸位層面以層厚乘以斑塊出現的層數表示。斑塊厚度：在血管軸位層面血管最狹窄處測量斑塊的最大厚度。狹窄程度：狹窄程度=(1－最狹窄處管腔面積/參考處管腔面積)×100%。斑塊負荷：斑塊負荷=(1－最狹窄處管腔面積/最狹窄處管壁面積)×100%。在匹配的增強前、后的T1加權圖像上，于斑塊鄰近正?；屹|處手工繪制面積約10～12 mm2的圓形區域，測量灰質的信號強度。利用以下公式計算斑塊的強化指數：強化指數=[(增強后斑塊信號強度/增強后灰質信號強度)－(增強前斑塊信號強度/增強前灰質信號強度)]/(增強前斑塊信號強度/增強前灰質信號強度)×100%[16]。強化程度：以正常血管壁及垂體柄為參考，將強化程度分為0～2 級。0 級：無強化；1 級：輕度強化，強化程度高于正常血管壁低于垂體柄；2級：明顯強化，強化程度等于或高于垂體柄。

1.3 統計學分析

應用SPSS 25.0 統計學軟件進行統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov 法檢驗定量資料的正態性，符合正態分布者用±s表示，偏態分布者用M (Q1，Q3)表示。分類變量表示為頻數或百分比。使用獨立樣本t檢驗、卡方檢驗或非參數Mann-WhitneyU檢驗對ACI 組和TIA 組的斑塊特征、灌注參數進行及側支評分比較。將ACI 組和TIA 組在單因素分析差異有統計學意義的變量輸入多因素Logistic 回歸模型，用后退法確定ACI的獨立預測因子，并計算優勢比(odds ratio，OR)及95%置信區間(confidence interval，CI)。使用ROC 曲線評估每個變量及其聯合模型的診斷性能，并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

共納入64例患者，其中TIA組共25例，ACI組共39例。兩組患者間臨床資料的差異均無統計學意義(P均＞0.05)，見表1。

表1 ACI組和TIA組間一般資料、斑塊特征、灌注參數及側支評分的比較

2.2 TIA組與ACI組斑塊特征、灌注參數及側支評分比較

TIA組與ACI組斑塊特征、灌注參數及側支評分見表1。與TIA 組相比，ACI 組的斑塊長度更長(P=0.006)、負荷更大(P=0.007)、狹窄程度(P=0.008)、強化程度(P＜0.001)和強化指數(P＜0.001)更高，同時rMTT (P=0.007)、rTTD (P=0.003)及rTmax(P=0.007)均更大。而rCBF (P=0.249)、rCBV (P=0.736)、rTTS(P=0.082)、斑塊厚度(P=0.253)以及側支評分(P=0.512)在兩組間的差異均無統計學意義。圖1為ACI典型病例的影像圖像。

2.3 ACI的預測因素

多因素Logistic 回歸分析顯示，斑塊長度(OR=1.17，95%CI：1.001～1.362，P=0.049)、強化程度(OR=2.32，95%CI：1.848～14.522，P=0.002)及rTmax(OR=5.18，95%CI：1.019～5.298，P=0.045)為ACI的獨立預測因子。繪制斑塊長度、強化程度及rTmax的單獨及聯合模型預測ACI的ROC曲線，結果顯示斑塊長度、強化程度及Tmax作為單項指標的AUC 分別為0.704(95%CI：0.577～0.831)、0.766 (95%CI：0.636～0.895)、0.681 (95%CI：0.550～0.812)。聯合斑塊長度、強化程度及rTmax的AUC最大，為0.862 (95%CI：0.767～0.956)。ROC曲線見圖2。

圖2 斑塊長度、強化程度、rTmax及三者聯合模型預測急性腦梗死的ROC曲線。注：rTmax：相對剩余函數達峰時間。

3 討論

本研究通過聯合HRMR-VWI 和CTP 檢查對大腦中動脈狹窄所致TIA 和ACI 兩組患者的動脈斑塊特征、血流灌注和側支狀態進行比較，其結果顯示，斑塊長度更長、強化程度及rTmax更高時，更容易發生ACI，且斑塊長度、強化程度及rTmax三者聯合模型對ACI 的預測效能最佳。聯合斑塊特征和血流灌注分析能更全面地對ACI 的發病機制進行反映，為癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的危險分層及個體化治療提供了理論依據。

3.1 斑塊長度

本研究表明斑塊長度與ACI 的發生獨立相關。以往有關頸動脈粥樣硬化斑塊的研究表明，相較于對側，同側頸動脈斑塊長度越長的患者更容易發生ACI[17]。近期，Zhao等[18]發現頸動脈斑塊長度與遠端動脈微血栓信號的發生獨立相關，而腦動脈微血栓信號又預示著斑塊的不穩定性及未來ACI的發生。因為頸動脈與腦動脈粥樣硬化具有相似的病理過程，所以上述研究結果可能同樣適用于MCA 斑塊病變。此外，Liu 等[19]還發現斑塊長度與下游腦組織低灌注的發生有關，斑塊長度越長，血流經過斑塊時壓降越明顯，造成腦灌注壓減低，而低灌注又將引起遠端動脈對微小栓子的清除障礙進一步促進ACI的發生。斑塊長度的測量簡單且易于操作(因為MCA 的M1 段走行較為平直)，更適于臨床實踐中推廣使用。本研究這一發現意味著日常測量斑塊長度即可能有助于識別具有高危風險的顱內動脈硬化患者。

3.2 斑塊強化程度

有關頸動脈斑塊的組織學研究表明，斑塊強化與炎性細胞浸潤、內皮細胞通透性增加以及新生血管形成有關，這些改變均有利于對比劑滲入斑塊[20]，且頸動脈斑塊強化程度與ACI相關[21]。雖然顱內斑塊的病理組織難以獲取，但是最近關于HRMR-VWI的薈萃分析顯示顱內動脈粥樣硬化斑塊強化程度與ACI之間密切相關[22]。這與本研究的結果一致，即強化程度更高的斑塊更容易出現在ACI 組中，斑塊強化程度也可作為顱內動脈粥樣硬化斑塊不穩定性的影像標志。雖然在部分TIA患者中斑塊也表現出了明顯強化，但Kwee 等[23]的研究表明非責任斑塊的強化在短期隨訪中消失，而責任斑塊的強化可在發生ACI 后持續數月。與此同時，Zhang 等[24]的一項前瞻性研究發現斑塊強化的持續或進展可能預示著腦梗死的復發?？傊?，強化程度可作為識別ACI 的影像標志，臨床醫生對于粥樣硬化斑塊強化程度較高的患者，可能需要更積極地干預和治療。

3.3 rTmax及側支評分

本研究對Alberta卒中計劃早期CT評分的區域進行了灌注參數的測量，由于絕對值會因對比劑的給藥方法和循環動力學的不同而有所不同，因此對相對值進行了評估。以往研究表明Tmax是一種能有效反映腦組織血流狀態的灌注參數[19,25]。Liu等[19]以Tmax＞6 s作為判定低灌注的標準，發現高血壓、斑塊長度、向心性斑塊及側支評分是導致下游低灌注的獨立危險因素，且Tmax＞6 s 的體積可預測患者的神經功能損傷。當de Havenon 等[25]以Tmax＞6 s 的體積≥15 mL 為低灌注的標準時,發現遠端低灌注與腦梗死復發相關。本研究同樣發現較高的rTmax值反映了斑塊遠端腦組織的缺血狀態，并且當rTmax值越高，越容易發生ACI。同時，Lu 等[26]還發現MTT-ASPECTS 評分(mean transient time maps based on the Alberta Stroke Program Early CT Score)聯合斑塊強化程度可以提高對ACI的預測價值。本研究發現聯合斑塊長度、強化程度及rTmax的預測模型具有最佳的預測效能。此外，Liu等[5,19]還發現側支評分差與下游低灌注及ACI 的發生獨立相關，這與本研究結果不符。樣本量小及本研究ACI組大多為輕型卒中患者可能是導致這一差異的原因，而側支評分可能對ACI患者預后影響更大。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：首先，該研究是單中心的回顧性研究，HRMR-VWI 和CTP 檢查資料均在急性缺血期或之后獲得，未來需要進一步的前瞻性研究來驗證斑塊特征及灌注參數對ACI 的預測價值；其次，本研究HRMR-VWI 采用的是二維掃描方法，只能評估M1 段動脈，不能全面觀察顱內動脈的整體情況；最后，所有患者在入院后均接受抗血小板、降脂等常規治療，這可能會對研究結果產生一定的影響。

綜上所述，HRMR-VWI聯合CTP檢查能夠對癥狀性MCA粥樣硬化斑塊特征及下游灌注狀態進行全面評估，有助于識別可能發生ACI的高危癥狀性MCA粥樣硬化狹窄患者。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。