成年住院病人感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的危險因素和預后因素

肖唐杰 馬容莉 吳開松

1湖北省陽新縣人民醫院呼吸與危重癥醫學科 湖北 黃石 435000；2中國人民解放軍中部戰區總醫院干部病房二科 湖北 武漢 430071；3武漢大學中南醫院呼吸與危重癥醫學科 湖北 武漢 430071

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是腸桿菌科克雷伯氏菌屬中最重要的一類菌，其對人致病性較強，是臨床上常見的條件致病菌，也是引起醫院內感染的重要致病菌，?？梢鹁Y、肺炎和尿路感染等多種疾?。?］。由于產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷伯菌的出現，碳青霉烯類藥物已被廣泛使用。然而，2001 年在美國首次報道的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（Carbapenem-ResistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）現在已在全球廣泛傳播［2］，該病原體現在被認為是世界范圍內對人類健康的嚴重威脅。

多年來，β-內酰胺類藥物的使用導致產β-內酰胺酶的細菌（包括產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌）廣泛升級，這增加了發病率和死亡率。肺炎克雷伯菌分離株的高水平耐藥性通常是由于碳青霉烯酶的產生和/或孔蛋白丟失以及ESBL 或AmpC 的產生［3］。CRKP 感染的患病率明顯增加［4］。在美國，2014 年1 月 至2015 年3 月 期 間，64 家 長 期 急 癥 醫 院（LTACH）報告的感染CRKP 總體率為24.6%［5］。在中國，根據中國抗菌素監測網（CHINET）監測系統，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率持續上升，分別從2014 年的5.6% 和5.2% 上升至2019 年的11.7%和12.1%［6］。在大多數情況下，住院患者感染產碳青霉烯酶的耐藥性肺炎克雷伯菌后，死亡率較高［5］。識別CRKP 感染的危險因素有助于告知感染預防計劃并指導適當的經驗性治療。截至目前，雖然已有幾項研究確定了CRKP 感染的危險因素和預后因素，但研究結論并不一致［7-9］。

因此，本研究為促進經驗性治療對CRKP 感染的療效，進行了一項回顧性病例對照研究，以確定住院成人患者CRKP 感染相關的危險因素，以及評估死亡率和不良預后相關的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象與研究設計該研究于2016 年1 月至2018 年1 月在武漢大學中南醫院和湖北省陽新縣人民醫院進行。研究對象納入標準為：①入院后48 h 以上分離出肺炎克雷伯菌；②年齡大于18 歲。如果患者多次感染肺炎克雷伯菌，則研究中僅包括第一次感染。為確定CRKP 感染的危險因素，在同一醫院和時間內從碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌（CSKP）感染患者中隨機選擇出CSKP 組，且CRKP 和CSKP 的入組例數比例為2∶1。

1.2 研究對象的人口統計資料和病歷收集入院日期、年齡、病史（肺部疾病、心臟病、肝病、腎病、腦血管病、糖尿病等）和實驗室檢查結果（淋巴細胞絕對值）。急性生理學和慢性健康評估（APACHEⅡ）評分在肺炎克雷伯菌培養物采集樣本當天或前1 d 確定，但不應早于采集樣本72 h。另外，記錄干預措施［中心靜脈導管插入術（CVC）、留置導尿管、胃管、機械通氣和在肺炎克雷伯菌培養前2 個月內使用抗生素］和死亡率。使用的抗生素分為碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南或亞胺培南）、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢菌素（第二、三和四代）、氟喹諾酮類、糖肽類抗生素和哌拉西林/他唑巴坦。

1.3 CRKP 和CSKP 培養物的實驗室檢查通過在標準培養基上培養鑒定來自痰、支氣管肺泡灌洗液、尿液、引流液、傷口分泌物、血液和膽汁樣品的肺炎克雷伯菌［10］。使用VITEK 2 系統測定對碳青霉烯類抗菌藥物的敏感性。當美羅培南或亞胺培南的最小抑菌濃度（MIC）＞4 μg/mL 以及厄他培南的MIC＞2 μg/mL 時，則定義為耐藥。對碳青霉烯類具有中等敏感性的菌株被認為是耐藥的。肺炎克雷伯菌感染的定義為肺炎克雷伯菌培養陽性以及出現感染癥狀和/或體征。

1.4 統計學方法連續變量表示為±s，分類變量表示為百分比。通過單變量分析顯示CRKP 感染或死亡率的潛在危險因素具有統計學差異的變量，隨后進行多變量邏輯回歸模型分析。比值比（OR）和95%置信區間（CI）用以評估關聯強度。對于所有統計分析，雙尾P＜0.05 被認為具有統計學意義。使用SPSS 24.0 進行統計分析。

2 結果

2.1 CRKP 感染患者基本資料和科室分布選取了2016 年1 月至2018 年1 月期間CRKP 感染住院患者75 例和匹配住院患者150 例。本研究CRKP感染患者主要來自ICU（38.7%）、呼吸內科（24%）、神經外科（9.3%）等，見表1。CRKP 最常從痰液和支氣管肺泡灌洗液中分離出43 例（57.3%），其次是尿液16 例（21.3%）、引流液7 例（9.3%）、傷口分泌物6 例（8%）、血液2 例（2.7%）和膽汁1 例（1.3%）。

表1 CRKP 感染科室分布

2.2 CRKP 感染患者基本資料研究對象主要是老年人（＞60 歲）。CRKP 和CSKP 入組患者的主要基礎疾病中，心臟疾病138 例（61.3%），腦血管疾病87 例（38.7%），糖尿病45 例（22.2%）。侵入性操作為 留 置 尿 管174 例（77.3%）、氣 管 插 管142 例（63.1%）、CVC 106 例（47.1%）和留置胃管86 例（38.2%），見表2。

2.3 CRKP 感染的危險因素單因素分析顯示，CRKP 感染與腦血管疾病、CVC、留置胃管、使用抗生素（頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類或碳青霉烯類）和入住ICU 有關。隨后對這些危險因素進行多因素分析，結果表明，CVC 和使用抗生素（頭孢哌酮/舒巴坦、氟喹諾酮類或碳青霉烯類）仍然是CRKP 感染的獨立危險因素，見表2。

表2 成人住院患者CRKP 感染的危險因素分析

2.4 CRKP 感染的預后因素和結局本研究結果顯示肺炎克雷伯菌感染的平均死亡率為16.8%，與CSKP（17/150，11.3%）組相比，CRKP 組顯著更高（21/75，28%，P=0.001）。單因素分析發現，年齡、肺部疾病、心臟疾病、CVC、留置胃管、使用碳青霉烯類抗生素、淋巴細胞絕對值低和入住ICU 與CRKP 感染導致的死亡相關；之后進行了多因素分析，結果顯示肺部疾病、CVC、留置胃管和淋巴細胞絕對值可作為CRKP 感染導致死亡的獨立預測因素（表3）。

表3 成人住院患者CRKP 感染的預后因素分析

3 討論

全國細菌耐藥監測網報道2014 年至2019 年期間肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率持續上升，6 年內增加超過1 倍，高于歐洲細菌耐藥監測網（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network，EARS-Net）平均耐藥率（7.5%），但遠低于希臘、白俄羅斯等國家［6］。本研究結果發現，CRKP 大部分是從ICU 和呼吸內科患者中分離出來的，其次是神經外科、神經內科和老年醫學科。這些發現應該引起中國各地醫院醫生的關注。

為了限制CRKP 的傳播并提高經驗性治療的效果，了解CRKP 感染的危險因素至關重要。CRKP 感染的獨立危險因素包括使用過碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦或氟喹諾酮類藥物。已有研究表明，先前使用碳青霉烯類藥物是CRKP 感染的危險因素［11，12］。單獨使用第三代頭孢菌素不是顯著的預測因子，這與Kritsotakis 等［13］研究的結果一致，但與Falagas 等［14］的結果不一致；然而，第三代頭孢菌素加β-內酰胺酶抑制劑（頭孢哌酮/舒巴坦）是CRKP 感 染 的 預 測 因 子。據Kritsotakis 等［13］報 道，β-內 酰 胺/β-內 酰 胺 酶 抑 制 劑 結 合 使 用 與ESBL-CRKP 感染有關，盡管沒有指明使用的確切的抗生素。早前研究發現使用過氟喹諾酮類藥物與CRKP 感染呈負相關［15］；然而，該研究結果與多項研究結果相矛盾［12，16］。使用過糖肽類抗生素被認為是CRKP 感染的危險因素［12］，但在本研究中未觀察到這一點。CVC 是否與CRKP 感染有關仍有爭議，Falagas 等［14］和Bart 等［17］的研究發現兩者沒有關聯，但已有多項研究發現這兩者存在關聯［7，18］，且本研究發現CVC 是CRKP 感染的獨立危險因素。這些差異可能是由研究對象選擇、醫院環境和臨床實踐等因素造成的。

CRKP 組的總體死亡率高于CSKP 組，這與之前 的 研 究 一 致［19，20］。有 人 提 出，CRKP 感 染 本 身 是導致最壞結果的危險因素［20］，疾病的嚴重程度也是如此。然而，在本研究中，未觀察到ICU 中CRKP感染患者APACHEⅡ評分與死亡率之間存在相關性，但患有肺部疾病是CRKP 感染導致死亡的獨立危險因素。盡管機械通氣［20］和使用過頭孢哌酮/舒巴坦［7］被報道是預后不良的獨立危險因素，但在本研究中未觀察到上述結果。出現這一現象可能是由于之前的研究存在樣本量小、呼吸機使用率高以及長期使用頭孢哌酮/舒巴坦等情況。本研究發現，CVC 和留置胃管是CRKP 感染患者高死亡率的獨立危險因素，而以前的研究尚未報道［20］。淋巴細胞減少癥與嚴重感染的免疫抑制有關，并且與敗血性休克患者的預后不良相關［21］，這可能是本研究中CRKP 組出現類似結局的原因。

然而，本項研究也具有局限性。首先，雖然病例-對照組旨在幫助確定CRKP 感染的危險因素，但分析某些重要變量（例如風險的位置和時間）是有問題的。其次，該研究為僅包括2 個醫院的回顧性病例對照研究，結果可能不適用于其他醫院，只能提供該研究區域的數據作參考。第三，雖然碳青霉烯類耐藥的主要機制是產生碳青霉烯酶，但是沒有研究碳青霉烯酶的類型或CRKP 分離株中碳青霉烯類耐藥的其他機制。

綜上所述，該研究表明，使用過碳青霉烯類藥物、頭孢哌酮/舒巴坦或氟喹諾酮類藥物和進行CVC 是住院成人患者CRKP 感染的獨立危險因素。淋巴細胞絕對值低、肺部疾病、進行CVC 和留置胃管是CRKP 感染死亡率的獨立預測因素。以上研究結果為制定預防措施以盡量減少感染CRKP 患者的死亡提供指導。