系統性紅斑狼瘡患者心臟瓣膜病變的超聲心動圖特征及危險因素分析

廖書生，葉騰，倪顯達，屠鴻翔，賈志軍

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統受累的自身免疫性疾病，常常導致多器官的功能損害，影響患者的生活質量和生存時間。國內外許多研究發現，心臟瓣膜損害是SLE 患者較為常見的表現，瓣膜受累主要表現為瓣膜增厚、狹窄、關閉不全，以及疣狀贅生物（Libman-Sacks 贅生物）形成[1-2]。心臟瓣膜病變較輕的患者臨床上可無癥狀，但病變嚴重者可能需要外科手術，而有贅生物形成的患者心血管栓塞事件發生風險和死亡風險明顯增加。有研究認為，SLE 患者血液中升高的抗磷脂抗體以及免疫介導的炎癥性反應是心臟瓣膜損害的主要因素[3]；也有研究發現，SLE 患者心臟瓣膜病變的變化與病程、SLE 活動、病變嚴重程度無關[4]。目前國內對SLE 患者心臟瓣膜病變的具體危險因素尚缺乏系統研究。本研究旨在通過多元回歸分析評估SLE 患者出現心臟瓣膜病變的危險因素，為臨床診治及預后評估提供依據。

1 資料與方法

研究對象：回顧性納入2005 年1 月至2020 年12 月期間在溫州醫科大學附屬第一醫院住院治療的104 例SLE 患者，所有患者均符合1997 年美國風濕病協會（ACR）制定的SLE 診斷標準[5]。所有患者均行超聲心動圖檢查，明確有心臟瓣膜病變者36 例（瓣膜病變組），無心臟瓣膜病變者68 例（無瓣膜病變組）。本研究通過溫州醫科大學附屬第一醫院臨床研究倫理委員會批準。

資料收集：收集患者的年齡、性別、病程、腎臟損害情況，血沉（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、D-二聚體、補體C3 和C4、血清免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM、抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體、狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體（ACL）、抗β2-糖蛋白I 抗體（β2-GPI）等實驗室檢查以及超聲心動圖檢查結果。病程定義為：確診SLE 至首次超聲心動圖檢查的時間。腎臟損害定義為：血肌酐升高和（或）病理活檢證實狼瘡性腎炎。

超聲心動圖儀器及檢查方法：超聲心動圖檢查采 用Philips iE33、EPIQ 7C 型，美 國GE Vivid 7、E9、E95 型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～5.0 MHz。心臟瓣膜病變的觀察包含瓣膜是否增厚、關閉不全、狹窄以及是否有贅生物。在至少1 個瓣膜瓣葉增厚，如二尖瓣、三尖瓣瓣葉厚度超過3 mm或主動脈瓣瓣葉厚度超過2 mm，或1 個瓣膜瓣葉厚度超過上述范圍并伴有瓣葉贅生物和（或）輕度瓣膜反流時，考慮為瓣膜增厚。使用彩色多普勒血流顯像判斷有無瓣膜反流及反流程度。瓣膜贅生物定義為異常的、固定的團塊回聲并有明確的邊緣。瓣膜狹窄通過計算瓣口面積來確定。

實驗室檢查方法：ESR 采用定量分析毛細管光學檢測法；CRP、D-二聚體、補體C3 和C4、IgG、IgA、IgM 采用免疫比濁法獲得；ANA、ds-DNA 抗體采用間接免疫熒光法測定；LA 使用凝固法測定；ACL、β2-GPI 采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測。

統計學方法：采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析處理。計數資料以例數及百分率表示，采用χ2檢驗比較組間差異；方差齊的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗比較組間差異。應用單因素和多因素Logistic 回歸分析SLE 患者出現心臟瓣膜病變的危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者的一般臨床情況及實驗室檢查結果比較（表1）：104 例SLE 患者中，女性89 例（85.6%），男性15 例（14.4%），平均年齡（35±8）歲；病程為1 個月～20 年不等；36 例（34.6%）患者有心臟瓣膜病變（瓣膜病變組）。兩組患者的年齡、性別、腎臟損害比例差異均無統計學意義（P均>0.05），瓣膜病變組的病程長于無瓣膜病變組[（8.4±6.2）年vs.（5.5±5.6）年]，差異有統計學意義（P=0.02）。瓣膜病變組的CRP、D-二聚體水平及LA 陽性比例均高于無瓣膜病變組，差異均有統計學意義（P均<0.05）。ESR、補 體C3 和C4、IgG、IgA、IgM水平及ANA、抗ds-DNA 抗體陽性比例，兩組間的差異均無統計學意義（P均>0 .05）。兩組間ACL、抗β2-GPI 陽性比例差異均無統計學意義（P均>0.05），但瓣膜病變組3 個抗體（LA、ACL、抗β2-GPI）均陽性的患者比例高于無瓣膜病變組（13.9% vs.2.9%），差異有統計學意義（P=0 .03）。

表1 兩組患者的一般臨床情況及實驗室檢查結果比較（）

表1 兩組患者的一般臨床情況及實驗室檢查結果比較（）

注：ANA：抗核抗體；ds-DNA：雙鏈DNA；LA：狼瘡抗凝物；β2-GPI：β2-糖蛋白I 抗體；ACL：抗心磷脂抗體。*：2 個抗體指LA 和ACL，或LA 和抗β2-GPI 抗體，或ACL 和抗β2-GPI 抗體；△：3 個抗體指LA、ACL 和抗β2-GPI 抗體

瓣膜病變組患者的超聲心動圖特征：瓣膜病變組36 例患者的表現形式多樣，其中瓣膜增厚伴反流18 例（50.0%），Libman-Sacks 贅生物13 例（36.1%），瓣膜增厚伴狹窄5 例（13.9%）。瓣膜病變以二尖瓣和主動脈瓣受累最多見，三尖瓣受累少見，未發現肺動脈瓣受累。具體表現如下：（1）18例瓣膜增厚伴反流患者中，單獨二尖瓣受累10 例，單獨主動脈瓣受累1 例，二尖瓣和主動脈瓣同時累及4 例，二尖瓣和三尖瓣同時累及3 例；（2）13 例Libman-Sacks 贅生物，8 例位于二尖瓣，2 例位于主動脈瓣，1 例位于三尖瓣，1 例二尖瓣和主動脈瓣均有贅生物，另有1 例附著于左心室壁。贅生物可單發或多發，以多發粟粒狀多見，也有單發較大者，贅生物大小3 mm×4 mm 至9 mm×11 mm 不等。贅生物多位于二尖瓣心房側和主動脈瓣動脈側，少數可見于二尖瓣心室面和瓣下結構。多數贅生物表面不光滑，形態不規則，內部回聲不均，部分可因鈣化呈強回聲（圖1）；（3）5 例瓣膜增厚伴狹窄患者中，二尖瓣受累4 例，主動脈瓣受累1 例；狹窄程度中度至重度。

圖1 一例存在二尖瓣Libman-Sacks 贅生物患者的超聲心動圖特征及術中和術后病理組織學表現

心臟瓣膜病變的危險因素分析（表2）：將年齡、病程、腎臟損害、血沉、CRP、D-二聚體、補體C3 和C4、IgG、IgA、IgM、ANA 陽性、抗ds-DNA抗體陽性、LA 陽性、ACL 陽性、抗β2-GPI 抗體陽性、2 個抗體（LA 和ACL，或LA 和抗β2-GPI抗體，或ACL 和抗β2-GPI 抗體）陽性、3 個抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）陽性進行單因素和多因素Logistic 回歸分析，結果顯示：CRP 升高（OR=1.16，95%CI：1.02～1.30，P=0.02）、LA 陽 性（OR=8.00，95%CI：2.15～29.15，P<0.01）、3個抗體均陽性（OR=5.61，95%CI：1.03～30.59，P<0.01）是SLE 患者出現心臟瓣膜病變的獨立危險因素。

表2 SLE 患者心臟瓣膜病變危險因素的Logistic 回歸分析

3 討論

SLE 是一種累及多系統的慢性自身免疫性炎癥疾病，心血管系統是最常受累的靶器官之一，心臟損害是晚期SLE 患者的主要致死因素之一[6]。國外有研究表明，心臟瓣膜病變在SLE 患者中較為常見，發生率達40%，嚴重的瓣膜疾病會增加嚴重并發癥的發生風險，也是造成SLE 患者預后不良的主要因素[7]。本研究104 例SLE 患者中，36 例有心臟瓣膜病變，發生率約34.6%，與既往研究結果相仿。

SLE 患者心臟瓣膜受累的主要表現有：瓣膜增厚、狹窄、關閉不全和Libman-Sacks 贅生物，其中以瓣膜增厚和關閉不全最為常見；瓣膜受累以二尖瓣和主動脈瓣最多見，本研究結果與國內外報道結果相似。Libman-Sacks 贅生物是SLE 患者心臟瓣膜病變的特征性表現，最初于1924 年由Libman 和Sacks 兩位學者所報道[8]，也被稱作非細菌性血栓性心內膜炎或非典型疣狀心內膜炎。典型的Libman-Sacks 贅生物通常較細小，直徑1～4 mm，呈粟粒狀，多發呈排地附著于二尖瓣心房側和后瓣葉、主動脈瓣動脈側，也可位于瓣膜表面和交界處，很少位于腱索、乳頭肌和心室表面。當二尖瓣前后葉均受累時，可表現為特殊的“對吻征”。近年來隨著對該病的認識加深，也有一些不典型病例的報道，有累及三尖瓣和腱索的巨大贅生物[9-10]。本研究中也有1例孤立性累及二尖瓣后葉P2 區的巨大贅生物，合并二尖瓣中重度反流，導致患者出現心力衰竭表現，進行外科切除術和瓣膜成形術，術后隨訪預后良好。本研究中另有1 例贅生物位于左心室腔的心內膜表面，經內科治療后消除。多發細小的贅生物可經內科規范治療后消除或減輕。

目前SLE 患者心臟瓣膜損害的確切機制尚不清楚。有文獻認為，SLE 患者血液中的抗磷脂抗體升高是心臟瓣膜受損的促發因素，這可能是ACL 和抗β2-GPI 抗體與血小板及內皮細胞等膜磷脂發生免疫反應，激活免疫復合物和補體并在心內膜表面沉積，長期反復的慢性炎癥導致瓣膜纖維化和鈣化，從而造成瓣膜狹窄、關閉不全等表現[11]。對SLE 患者心臟瓣膜病變的病理檢查也發現，Libman-Sacks贅生物由免疫復合物、單核細胞、蘇木素小體、纖維蛋白和血小板血栓堆積構成。本研究中1 例患者病理組織學檢查也發現贅生物內包含鈣化和較多的單核細胞浸潤、纖維化和粘液樣變性，同時還存在膽固醇結晶體，這可能是單核細胞吞噬其周圍組織后崩解的產物，這將增加贅生物的脆性而易于脫落，從而造成栓塞事件發生。

本研究多因素Logistic 回歸分析顯示，CRP 升高、LA 陽性、3 個抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）均陽性是SLE 患者發生心臟瓣膜病變的獨立危險因素。國外一項納入1 656 例SLE 患者的Meta 分析發現，抗磷脂抗體陽性是SLE 患者發生心臟瓣膜病變的獨立危險因素（OR=3.13，95% CI：2.31～4.24），其中又以LA陽性的風險最高（OR=5.88，95% CI：2.92～11.84），ACL 次之（OR=3.28，95% CI：2.06～5.22）[12]。我國趙久良等[13]的研究也證實，抗磷脂抗體陽性是原發性抗磷脂綜合征（APS）患者發生血栓事件的高危因素；該研究結果顯示，3 個抗體陽性明顯增加APS 患者血栓事件的發生風險（OR=3.17，95% CI：1.12～9.09）。這些研究結果均表明，抗磷脂抗體在SLE 患者心臟瓣膜受損過程中發揮核心作用，是預后評估的重要指標。CRP 是體內炎癥水平的檢測指標，CRP 水平升高表明SLE 患者處于疾病活動期，這與心臟瓣膜病變一致。

既往有研究認為，SLE 心臟瓣膜病變與患者的病程和年齡有關[3]。本研究結果顯示，兩組間的性別、年齡、腎臟損害比例差異均無統計學意義，瓣膜病變組的病程明顯長于無瓣膜病變組，但經多因素回歸分析后，病程不是心臟瓣膜病變的獨立危險因素。這可能與本研究僅回顧性分析研究資料、病例的入選尚存在一定偏倚有關；并且，本研究入選的患者是癥狀相對嚴重的住院患者，其確切的發病時期與超聲心動圖檢查時間存在差異。

綜上所述，SLE 患者中心臟瓣膜病變的發生率較高，心臟瓣膜病變的表現形式多樣，超聲心動圖是觀察和隨訪心臟瓣膜病變的有效檢查手段[14]。CRP 升高、LA 陽性、3 個抗體（LA、ACL、抗β2-GPI 抗體）均陽性是SLE 患者發生心臟瓣膜病變的獨立危險因素。隨著對SLE 的認識加深和治療水平的提高以及SLE 患者臨床過程發生改變和生存期延長，表現為心臟瓣膜病變的患者也可能會發生變化，亟需進行多中心、前瞻性的大規模臨床隊列研究，以探討SLE 患者心臟瓣膜病變的發生機制和危險因素，為臨床治療策略和預后評估提供證據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突