單形性親上皮腸道T 細胞淋巴瘤單中心回顧性分析

張廣聰，殷 杰*，陳伶俐，劉韜韜，董 玲，沈錫中,3

1.復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

2.復旦大學附屬中山醫院病理科，上海 200032

3.上海市肝病研究所，上海 200032

結外淋巴瘤最常見于消化道，占總病例數的30%～40%［1］。單形性親上皮腸道T 細胞淋巴 瘤（monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma，MEITL），又稱2 型腸病相關性T 細胞淋巴瘤，是一種少見具有高度侵襲性的外周T 細胞淋巴瘤，主要發生于亞洲［2］。MEITL 與乳糜瀉無相關性［2］。多個亞洲隊列研究［3-5］報道，該病好發于男性，診斷中位年齡約為50 歲。

MEITL 患者起病時通常無特異性癥狀，診斷非常困難。因胃腸道累及范圍及程度存在差異，MEITL 臨床表現不同，常見癥狀包括腹痛、腹瀉、惡性嘔吐等，也有部分患者合并有發熱、體質量減輕等癥狀［5-6］。約一半的MEITL 患者因腸梗阻和腸穿孔所致的腹膜炎、感染性休克及多器官功能衰竭行急診手術［7］。該病患者若不治療可在幾個月內死于小腸多發穿孔或出血［8］。由于該病預后較差，早期須與炎癥性腸病及其他侵襲性低的T 細胞增殖疾病相鑒別，以及時治療［9］。本研究回顧性分析了 MEITL 的臨床病理特征及預后，為MEITL 早診早治提供臨床經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2014 年 1 月至 2021 年 3 月在我院診斷的所有MEITL 患者。入選標準：（1）病理診斷明確；（2）有詳細完整的醫療記錄、病理報告及隨訪資料。本研究通過復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審批（B2017-033R），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 臨床病理診斷依據 診斷分期依據CT 檢查、18F-PET/CT 及骨髓檢查評估，分期標準參照Lugano 胃腸道淋巴瘤分期系統［10］。采用免疫組織化學、原位雜交及T 細胞受體基因克隆重排檢測等方法分析腫瘤組織的病理情況；MEITL 的組織病理診斷經兩位經驗豐富的病理學專家審核。

1.3 預后分析 通過患者門診、住院病歷或電話隨訪其生存情況，包括無進展生存期及總生存期?？偵嫫谥笍募膊〈_診至死亡或觀察截止時間；無進展生存期指疾病確診到疾病進展的時間。

2 結 果

2.1 臨床特征 共入選7 例MEITL 患者，均為男性，中位診斷年齡為55（33～77）歲?；颊叻謩e收治于不同科室，包括普外科、消化科及感染科。所有患者均無乳糜瀉病史。7 例首發癥狀出現到確診時間間隔為 2 d～20 個月。MEITL 原發灶在空腸4 例、回腸2 例、胃和十二指腸1 例，5 例存在消化道多部位受累。胃腸道以外的結外侵犯包括肝臟1 例、脾臟1 例、肺2 例。3 例患者行骨髓穿刺檢查，示1 例淋巴瘤骨髓累及。5 例患者合并有發熱和體質量減輕的B 癥狀，6 例患者合并小腸穿孔（表1）。4 例患者行PET/CT 檢查評估腫瘤分期；3 例患者行內鏡檢查，包括胃腸鏡及雙氣囊小腸鏡，僅1 例患者通過胃鏡活檢確診。

表 1 MEITL 患者的臨床特征

2.2 組織病理特征 所有患者腫瘤組織中CD3 和CD8、T 細胞胞內抗原1（TIA1）高表達，CD56在6 例患者的腫瘤組織強表達。原位雜交結果表明，EB 病毒編碼RNA（EBER）在所有腫瘤組織中均為陰性。1 例患者行T 細胞受體基因克隆重排檢查，結果呈陽性。Ki-67 在腫瘤組織中高表達（30%～90%），可能與疾病活動程度相關；1 例ⅡE 期患者腫瘤組織中Ki-67 表達約30%，從首發癥狀出現到確診間隔20 個月。圖1 示淋巴瘤細胞侵犯小腸黏膜及肌層的H-E 染色及部分免疫組化染色結果。

圖1 小腸黏膜內廣泛浸潤及肌層侵犯的淋巴瘤細胞

2.3 治療及預后 6 例患者接受外科手術治療。 4例因小腸穿孔及消化道出血施行急診手術，其中2例分別因再次消化道穿孔、小腸出血接受二次手術。小腸出血再次手術的患者于二次手術后4 d 死亡，死亡原因為大量腹腔出血及繼發心肌梗死。

5 例患者接受化療，2 例患者因腸瘺及出血未接受化療。一線化療方案包括CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松），CHOP 聯合依托泊苷或西達本胺，GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）。一線化療后，1 例患者完全緩解，2 例患者部分緩解，2 例患者疾病進展。2 例疾病進展的患者后續接受GEMOX 聯合西達本胺方案化療；1 例完全緩解患者后續接受自體骨髓干細胞移植。

截至2021 年11 月9 日，2 例患者病情穩定（分期ⅡE，未行急診手術，化療應答），5 例患者死亡（4 例接受急診手術，4 例分期Ⅳ期）。3 例患者腫瘤無進展期為1.0～7.4 個月，所有患者總生存期為4 d～12個月?；颊咧委熂邦A后總體情況見表2。

表 2 MEITL 患者治療及預后

3 討 論

MEITL 是一種罕見的起源于胃腸道的非霍奇金淋巴瘤，也是亞洲腸病相關性T 細胞淋巴瘤的主要亞型［3］。與1 型腸病相關性T 細胞淋巴瘤不同，研究并未發現MEITL 與乳糜瀉的相關性［3］。幽門螺旋桿菌感染及潰瘍性結腸炎所致的c-Met、MAPK及c-Myc 通路異?？赡軈⑴c MEITL 的發生［6］，但MEITL 發病機制有待進一步研究。

多個亞洲患者隊列分析［3,5,11］表明，MEITL 最常累及小腸，少數病例可累及胃和結腸。MEITL患者總體預后不佳，研究報道的中位總生存期為7～14.8 個月［5,8］。年輕、體力評分佳、Lugano 分期早、化療完全應答及接受自體干細胞移植為生存相對良好的預測因子［5］。本研究中4 例患者診斷分期晚，總體預后差，截至隨訪日期5 例死亡，患者總生存期未超過12 個月。診斷分期晚和嚴重并發癥可能是本研究中患者預后不佳的主要因素。

多數MEITL 患者直至進展期才會出現疾病特異性癥狀，導致診斷延遲，預后不佳。研究［5-6］顯示多數病例在診斷時已屬于晚期，并出現危及生命的并發癥，不得不接受外科手術處理。本研究中4例患者并發小腸穿孔、出血及膿毒血癥誘發的急腹癥行急診手術；另2 例患者小腸穿孔后分別形成炎癥組織包裹及腸瘺，擇期手術處理。因此，加強對MEITL 的認知，對出現消化道非特異性癥狀的患者盡早行影像學和內鏡檢查，可能有助于減少嚴重并發癥的發生。

MEITL 特征性組織學表現為形態一致的中等大小T 淋巴細胞浸潤［12］。內鏡活檢及外科切除是目前獲取病變組織的主要方法。多數隊列分析［5,8］證實了外科手術對MEITL 診斷的重要性?？紤]到MEITL 內鏡下表現的非特異性，活檢對內鏡下病理損害不明顯的MEITL 意義重大［13］。日本學者的回顧性病例分析［14］表明，內鏡隨機活檢對評估MEITL 浸潤程度、判斷特殊內鏡表現及非腫瘤病變前驅期有重要幫助。內鏡活檢有限樣本量影響其陽性檢出率［15］。本研究中3 例患者行內鏡檢查，只有1 例胃鏡活檢確診，另6 例患者通過外科手術確診。因此多部位的病變活檢及足夠樣本量對內鏡診斷MEITL 至關重要。

T 細胞核內巨核細胞關聯酪氨酸激酶、CD8 及CD56 廣泛表達也是MEITL 區別于1 型腸病相關T細胞淋巴瘤的主要分子特征［12］。臨床病理特征分析［16］表明，MEITL 的γδT 細胞受體表達常見，這有助于將其與其他淋巴瘤鑒別。本研究患者腫瘤內CD3、CD8、CD56 及 TIA1 強表達，而 EBER 均不表達，1 例患者T 細胞重排陽性，與既往研究［4,11］相一致。另1 例患者初始診斷為克羅恩病，腸鏡隨訪病理提示消化道惰性T 細胞增殖紊亂性疾病，3 個月后患者因消化道穿孔行急診手術，術后病理確診為MEITL。因此，應尋找新的診斷分子以早期診斷MEITL。近期研究［17］表明，NKp46 可作為MEITL 診斷及治療新靶點，有助于區分消化道T細胞淋巴增殖性疾病，但仍需大量研究驗證NKp46在MEITL 早期診治中的有效性。

MEITL 目前無標準治療手段，主要采用外科手術、化療及自體干細胞移植。多項回顧性分析［5-6,18-19］表明，與未行自體干細胞移植患者相比，接受自體干細胞移植患者的5 年總生存率及無疾病進展生存率顯著提高。成功的誘導治療是自體干細胞移植的先決條件，但受制于適宜的化療方案及良好身體狀態。目前應用最多的CHOP 方案對MEITL 誘導緩解效果不佳［5］，因此亟需尋找更有效的誘導方案。有學者［3］發現，以L-門冬酰胺酶為基礎的化療完全緩解率要高于CHOP 方案；另有研究［20］報道，聚乙二醇門冬酰胺酶有助于誘導MEITL 緩解。西達本胺是我國自主研發的選擇性組蛋白去乙?；种苿?，主要應用于難治性及復發性外周T 細胞淋巴瘤［21］。西達本胺為基礎的聯合治療可稍許提高MEITL 患者生存獲益［22］。本研究中，3 例MEITL 患者采用西達本胺聯合方案，其中1 例至隨訪截止時病情穩定。西達本胺及聚乙二醇門冬酰胺酶在MEITL 中的應用效果尚待設計合理的多中心隨機前瞻性研究證實。

綜上所述，本研究表明，盡管內鏡對MEITL診斷有重要價值，但當內鏡診斷存疑時，及時外科介入有助于盡早診斷。此外，MEITL 患者預后不良可能與診斷分期晚、嚴重并發癥相關，而擇期手術、化療應答好及接受自體干細胞移植能改善患者預后。近期SETD2、miRNAs-cMYC 循環、JAK-STAT 及G 蛋白偶聯受體通路調控等分子病理機制的研究可能有利于開發MEITL 的診治新靶點［23-25］。但是本研究為單中心回顧性病例分析，病例數量有限，缺乏有效的預后分析因素，且MEITL 為罕見疾病，因此需要國內外多中心合作開展前瞻性研究以評估MEITL 有效治療方案及分析預后相關影響因素。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。