基于國家專利數據庫中藥復方治療早泄的用藥規律研究*

張繼偉 李秋艷 王 浩 杜冠潮 于文曉 郭 軍

中國中醫科學院西苑醫院

早泄(premature ejaculation,PE)是男性射精功能障礙中常見的一種疾病,流行病學顯示20% ～30%的男性伴有不同程度PE[1],PE 可導致患者的情緒低落、苦悶、抑郁等,引起不同程度的精神心理問題。 目前針對PE 治療常用藥物為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)藥物[2],雖然在延長患者陰道內射精潛伏期(Intravaginal ejaculation latency,IELT)方面具有一定效果,但也常存在一定不良反應,如增加患者焦慮、狂躁等異常行為[3]。 中藥治療PE 已被廣泛應用于泌尿男科門診,經臨床試驗表明具有積極的治療意義,且少有不良事件報道[4,5]。 本研究挖掘國家專利數據庫中治療早泄的中藥復方專利數據,分析其規律與優勢,為研發治療PE 高效中藥新藥提供參考。

一、資料與方法

(一)數據來源

登錄中國國家知識產權局(http:/ /pss-system.cnipa. gov. cn/sipopublicsearch/portal/uiIndex. shtml)界面,點擊“高級檢索”界面中以名稱項目“早泄AND 中藥”生成檢索式進行檢索。 檢索所得專利條目申請時間為建庫至2022 年5 月1 日。 共檢索得到專利條701 條。

(二)納入標準

納入標準如下:①專利公開級別為A(注:A 類專利的公開級別為發明專利申請公布);②專利適應證為早泄;③專利方劑內容為有具體治療本病的復方中藥(組成大于等于2 味中藥)。 ④內服復方和外用復方均予納入。 以上4 項均具備方可納入本研究。

(三)排除標準

排除標準如下:①專利中雖然有與早泄相關的關鍵詞,但與早泄治療無關;②處方少于2 味中藥者;③方劑劑型不同,但中藥組成重復的專利;④中藥復方中摻雜西藥成分者;⑤中藥提取物形成的復方;⑥保健藥膳、藥酒、茶飲等非臨床治療處方。 符合以上任意1項均不納入本研究。

(四)數據整理與規范

利用Excel 2010 軟件建立早泄專利復方數據庫,由2 名博士研究生分別錄入數據,完成后交叉核對,不一致處查看原文討論解決。 參照《中華人民共和國藥典》(2020 年版)[6]和《中藥大辭典》(第2 版)[7]對處方中涉及的中藥名稱進行統一規范化處理。 如將“仙靈脾”統一命名為“淫羊藿”;“玄駒”統一為“黑螞蟻”;“壁虎”統一為“守宮”;刪除炮制方法及道地名稱如“制附子”統一為“附子”,“淮山藥”統一為“山藥”等。 另一方面,臨床中應用極少或充滿迷信色彩的藥物予以剔除,如“驢鞭”、“西施舌”等。

(五)數據分析

使用中醫傳承計算平臺(V3.0)“數據分析”模塊中的“統計分析”及“方劑分析”功能,分別對藥物的出現頻次、四氣、五味、功效、歸經進行統計分析,并使用關聯規則及k-means 算法聚類(聚類圖+回歸模擬圖)對組方用藥規律進行分析。

二、結果

(一)文獻篩選結果

通過篩選,最終納入完整中藥復方專利306 個,內服復方專利267 個,外用復方專利39 個,共涉及417 味中藥,累計出現頻次3828 次。 其中復方中藥物數量最少為3 味,最多為29 味。

1.內服復方藥物頻次分析 內服復方藥物使用頻數≥60 次的高頻藥物共18 味中藥,累計出現1381 次(見表1)。 排名前10 位分別為枸杞子(134 次)、菟絲子(111 次)、淫羊藿(104 次)、肉蓯蓉(96 次)、人參(85次)、山茱萸(85 次)、熟地黃(78 次)、山藥(76 次)、巴戟天(76 次)、鹿茸(69 次)。

2.外用復方藥物頻次分析 外用復方藥物使用頻數≥10 次的高頻藥物共5 味中藥,累計出現84 次(見表1)。 分別為細辛(19 次)、蛇床子(17 次)、丁香(17次)、淫羊藿(16 次)、五倍子(15 次)。

表1 內服復方與外用復方中單味藥藥物頻次(前10 位)

(二)性味歸經分析

1.藥性分析(1)內服復方:納入藥物以溫性藥頻次最高,平性藥次之。 溫性藥占比51.73%,平性藥占比28. 03%,寒性藥占比14. 41%,熱性藥占比3.86%,涼性藥占比1.96%。 (2)外用復方:納入藥物以溫性藥頻次最高,寒性藥次之。 溫性藥占比62.80%,寒性藥占比13.60%,平性藥占比13.20%,熱性藥占比8.40%,涼性藥占比2.00%。 統計結果見表2,四氣雷達圖見圖1。

表2 內服與外用復方各組成藥物的藥性分析

圖1 內服與外用復方藥物四氣雷達圖

2.藥味分析(1)內服復方:同樣以甘味藥最多,辛和苦味藥次之。 甘藥占比46.15%,辛藥占比20.11%,苦藥占比18.06%,咸藥占比7.92%,酸藥占比7.76%。(2)外用復方:以辛味藥最多,甘和苦味藥次之。 辛藥占比38.59%,甘藥占比30.71%,苦藥占比16.03%,酸藥占比9.78%,咸藥占比4.89%。 統計結果見表3,五味雷達圖見圖2。

表3 內服與外用復方各組成藥物的藥味分析

圖2 內服與外用藥物五味雷達圖

3.藥物歸經分析(1)內服復方:以歸于腎經、肝經為主,分別占比28.50%、21.78%,其次為脾經、肺經、心經,分別占比13.95%、10.93%、10.63%。 (2)外用復方:以歸于腎經、肺經為主,分別占比31. 33%、14.91%,其次為肝經、脾經、心經,分別占比14.46%、12.20%、10.84%。 歸經頻次前12 位統計結果見表4,歸經雷達圖見圖3。

圖3 內服與外用藥物歸經雷達圖

表4 內服與外用復方各組成單味藥的藥物歸經分析(續前表)

表4 內服與外用復方各組成單味藥的藥物歸經分析

(三)藥物功效分析

1.內服復方:對藥物功效進行統計共涉及19 類藥物,其中頻次最高的為補虛類,占比53.72%;其次為收澀類,占比12.26%;再次分別為清熱類、活血化瘀類、利水滲濕類、溫里類,分別占比5.07%、4.28%、4.18%、4.15%。

2.外用復方:共涉及15 類藥物,其中頻次最高的為補虛類,占比32.00%;其次為收澀類,占比17.20%;再次分別為溫里類、解表類、攻毒殺蟲止癢類、清熱類,分別占比15.20%、9.20%、7.20%、5.20%。 藥物功效頻數前10 位統計見表5,功效分布柱狀圖見圖4。

表5 內服與外用復方藥物功效分析(頻數前10 位)

表5 內服與外用復方藥物功效分析(頻數前10 位)(續前表)

圖4 內服與外用藥物功效分布柱狀圖

(四)藥物組合頻次及關聯規則分析

1.內服復方:應用關聯規則的數據挖掘方法,設置支持度個數40(15%),置信度0.5,267 個復方得出藥物配伍組合26 組。 (1)藥物組合頻次:出現頻次≥60次藥物組合有4 組,分別為“枸杞子—菟絲子(69次)”、“枸杞子—淫羊藿(65 次)”、“菟絲子—淫羊藿(60 次)”、“枸杞子—肉蓯蓉(60 次)”,藥物組合頻次統計分析結果見表6。 (2)關聯分析:置信度≥0.5 的關聯規則有32 條,其中置信度≥0.75 的共有11 條,見表7。 置信度排名前3 的組合有:“人參—鹿茸→枸杞子(0.91)”、“淫羊藿—五味子→菟絲子(0.84)”、“肉蓯蓉—山茱萸→枸杞子(0.81)”。 核心藥物關聯規則的網絡拓撲見圖5。

2.外用復方:設置支持度個數6(15%),置信度0.5,39個復方得出藥物配伍組合13 組。 (1)藥物組合頻次:出現頻次≥9 次藥物組合有3 組,分別為“細辛—丁香(13次)”、“細辛—蛇床子(10 次)”、“蛇床子—淫羊藿(9次)”,藥物組合頻次統計分析結果見表6。 (2)關聯分析:置信度≥0.5 的關聯規則有32 條,其中置信度≥0.75 的共有11 條,見表7。 置信度排名前3 的組合有:“細辛—五倍子→丁香(0.86)”、“花椒→丁香(0.78)”、“丁香→細辛(0.76)”。 核心藥物關聯規則的網絡拓撲見圖5。

圖5 內服與外用復方核心藥物關聯規則網絡拓撲圖

表6 內服與外用藥物高頻藥物組合頻次統計(前10 位)

表7 藥物關聯規則統計(內服復方置信度≥0.74;外用復方置信度≥0.53)

(五)聚類分析

基于k-means 聚類算法與回歸模型對藥物進行聚類分析,內服復方得出4 組核心藥物組合,結果見表8,即將治療早泄內服藥物分為4 類;外用復方得出3 組核心藥物組合,結果見表9,即外用治療早泄藥物分為3類。 方劑聚類分析k-means 算法+聚類圖及k-means 算法+回歸模擬圖,見圖6。

圖6 內服與外用回歸模擬、聚類圖

表8 內服復方核心藥物組合

表9 外用復方核心藥物組合

三、討論

PE 屬于中醫“雞精”、“泄精”等范疇,如《秘本金丹》:“每次交歡,陽精已泄,陰精未流,名曰雞精”,中醫學認為其病位與心、肝、腎關系密切[8,9]。 現代醫學認為其發病機制復雜,涉及到神經、內分泌、肌肉功能、心理等多項領域[10]。 在治療方面無論現代醫學還是中醫學,內服藥物與外用藥物均是治療早泄的主要治法。

(一)內服藥物

現代醫學治療早泄首選內服藥物為SSRIs 類藥物,但患者在服用達泊西汀、帕羅西汀等藥物后經常出現頭暈、困倦、性欲低下、勃起功能障礙、性高潮障礙、精子活力下降等不良反應[11,12]。 中醫藥在內服方劑治療早泄方面以辨證論治為基礎,注重整體與局部相結合,在治療早泄方面具有一定優勢。 本研究通過數據挖掘分析顯示在內服中藥復方專利中,以補虛類、收澀類占主要部分,高頻藥物以枸杞子、菟絲子、淫羊藿、肉蓯蓉為代表。 藥性統計顯示,常用藥物四氣屬性分布主要在溫性和平性;藥物五味屬性以甘味藥居多,辛和苦味藥次之;藥物歸經以腎經、肝經為主。 關聯規則分析結果顯示,治療早泄的中藥復方中常用藥對由枸杞子、淫羊藿、菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、五味子、覆盆子等藥味互相組成,起到滋陰固精、溫陽固精等功效。

聚類分析中,將藥物大致分為4 類。 第一類核心組合:枸杞子,人參,淫羊藿,菟絲子,當歸,鹿茸,該組合類似于補益腎陽的右歸丸。 方中淫羊藿、鹿茸溫補腎陽;枸杞子滋陰益腎,填精補髓,取“陰中求陽”之意。菟絲子補肝腎,強腰膝,固精竅;當歸養血補肝,與補腎之品相合,共補精血。 人參大補元氣,又善歸腎經,與諸藥相合,共奏補腎、固精之效。 方中補陰藥與補陽藥相配,則“陽得陰助,生化無窮”,妙在“陰中求陽”;且集諸補藥于一方,所謂純“補”無“泄”,正如《景岳全書》云:“益火之源,以培右腎之元陽?！蹦I氣不充,封藏失司,精關不固,致使精竅開闔失司,又以勞傷病后,先天不足等致腎氣不足,下元不固,發為本病。 男子主陽,以陽氣用事,性功能的異常多責于腎,而尤以腎精腎氣虧損為主[13]。 臨床見射精過快的同時亦可伴有性欲淡漠,陽物難舉,面色晦暗,精神萎靡,遺精、滑精、腰膝酸軟,或合并尿后余瀝等下尿路癥狀。 舌質暗淡或苔薄白,脈沉弱。 此時,宜應用本方補益腎中精氣,溫助腎陽,以助固攝精竅,防止精關疏泄失常[14]。

第二類核心組合:枸杞子,覆盆子,芡實,肉蓯蓉,菟絲子,山茱萸,方中菟絲子、覆盆子、山茱萸、芡實補養肝腎,固秘精氣;肉蓯蓉、枸杞子陰陽相合,扶助腎中陰陽。 自古治療早泄多從肝腎論治[15],《素問·陰陽應象大論》“腎生骨髓,髓生肝”,闡述了肝腎的同源關系。早泄病的根本病機在于腎精不足,腎氣虧虛。 而肝木亦賴腎中精氣的榮養,肝藏血,腎藏精,精血同生,故肝陰和腎陰相互滋生,肝陽和腎陽相互充養,肝腎相生。故在補腎時注重補益肝血,肝血充盈,血能化精,腎精才能充足。 《素問·陰陽應象大論》言:“形歸氣,氣歸精”,指出精足才能氣盈。 此方山茱萸、覆盆子、枸杞子補益肝腎為要藥,菟絲子皆主歸肝、腎二經,以使肝腎充養有源。 此外,又以肉蓯蓉、芡實等溫煦腎陽,益腎固精,以增強腎氣,加強腎氣的固攝,以防止由于腎氣不足導致的射精時間提前。 孫建明教授[16]以補益心腎之法治療心腎不足型早泄,常應用山茱萸、枸杞子、菟絲子、巴戟天、山茱萸為核心藥物的自擬方,均取得了較好的臨床療效。 郭軍教授亦結合“腦-心-腎-精室”軸用藥觀,擬定肝腎同治的翹芍方,治療肝郁腎虛型早泄,以通過培補腎中精氣,調控精室開闔,以使腎藏精有度,肝調暢男子排精有常[17,18]。

第三類核心組合:苦參,菟絲子,淫羊藿,黃芪,澤瀉,黃精。 本方苦參、澤瀉清熱利濕,黃芪、黃精補充腎氣;菟絲子,淫羊藿填補腎精,補通結合,用于虛實夾雜所致的早泄。 其實者多以濕熱下注精室,精不守舍;其正虛者多以腎中陽氣不足,無以溫運水濕,終致本病。其病因多為平素嗜食肥甘,釀生濕熱又以房勞過頻,耗傷腎中精氣,致陽虛無以溫化,氣虛無以推動,致腎主水功能失常,氣化不利,下注之水濕蘊而成熱;患者見射精過快的同時,也可伴腰膝酸軟、性欲亢進,性情急躁易怒,兼見頭暈耳鳴,肢體困重,尿黃灼熱,陰囊潮濕,舌紅苔黃,脈滑力稍不足,臨床表現為一派虛實夾雜之象。 治宜補益腎中陽氣的同時合用清熱利濕之法,一則佐制補陽氣藥物的溫燥,二則以寒涼之性善達精室,清利精室邪熱并導濕熱濁邪由小便而出。 寒熱并用,陰陽同施,通補結合以使精室通利,精竅開闔無礙[19]。

第四類核心組合:菟絲子,淫羊藿,肉蓯蓉,牛膝,續斷,五味子,該藥物組合注重補腎陽,強腰膝;菟絲子、淫羊藿、肉蓯蓉補腎助陽;牛膝、續斷,壯腰腳,強筋骨。 并以大隊補腎填精之品配伍調補陰陽的五味子,意在陰陽兼顧。 由于本病常以精竅開闔失常,致男子射精過快為主要臨床表現,臨床中兼伴腰膝酸軟的患者亦不在少數[20]。 《素問·脈要精微論》中“腰者腎之府,轉搖不能,腎將憊矣”的理論。 《素問·生氣通天論》亦曰:“因而強力,腎氣乃傷,高骨乃壞?！笨梢娔I中精氣陰陽的充足是腰膝得養的基礎,此即與上文早泄發病機理有相通之處,皆以“腎”為根本。 由此,二者常相伴而生。 故在治療方面扶助腎中精氣陰陽的同時,以“腰為腎之府”為參考,酌用強腰膝之牛膝、續斷等,在補益腎中精氣的同時,也有利于緩解以“腰膝酸軟”為常見表現的兼癥。 如崔學教教授[21]常以牛膝、續斷為要藥,與專補腎陰、腎陽得藥物聯用,延長了患者IELT 的同時,也進一步減輕了患者腰酸等兼癥。

(二)外用藥物

外用局部麻醉藥物是治療早泄的常用外治方法,但外用麻藥會導致的陰莖感覺異常、麻木及勃起障礙等問題[22]。 中藥外用治療早泄療效較好,如王福[23]應用中藥復方五丁延時噴霧劑可明顯改善原發性早泄IELT,降低早泄診斷工具(PEDT)評分;成海生等[24]應用“滑悅-A 方”外用膏劑治療早泄,結果顯示其總有效率78.43%。 本研究通過數據挖掘分析顯示在外用中藥復方專利中,以補虛類、收澀類占主要部分,高頻藥物以細辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子為代表。 藥性統計顯示出,常用藥物四氣屬性分布主要在溫性藥味最多;藥物五味屬性以辛味藥居多,甘和苦味藥次之;藥物歸經以腎經、肝經為主。 關聯規則分析結果顯示,治療早泄的外用復方中常用藥對由細辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子等藥味互相組成,起到溫經通絡、益腎固澀等功效。

聚類分析中,雖然將藥物大致分為3 類,但是其組方思路均以收斂固澀、溫腎止泄為主。 三類組方中涉及11 種中藥,但根據藥物頻次分析主要有細辛、蛇床子、丁香、淫羊藿、五倍子、花椒。 方中細辛提取物揮發油、細辛脂素等成分,具有鎮痛麻醉作用[25],可阻斷或降低龜頭神經沖動傳導,延遲射精反射;細辛也含有抗組胺成分[25],可有效減少外用藥引起的龜頭局部過敏反應。 蛇床子溫腎益陽,研究表明蛇床子素具有局部麻醉作用[26],蛇床子醇可降低神經的興奮性[27]。 丁香辛溫腎助陽,其提取物丁香酚不僅具有較好的麻醉作用,而且其毒副作用較小[28];同時丁香油、丁香醇等提取物具有促進透皮吸收作用[29],更利于深層麻醉和其他藥物的吸收,從而有效降低神經敏感性。 淫羊藿補腎助陽,促進血管擴張,使陰莖龜頭充血充分。 五倍子具有收斂、固澀、止泄作用,其主要成分鞣質可使局部組織蛋白凝固,增加龜頭的韌性和耐性,從而降低龜頭敏感性,延長IELT 時間[30]。 花椒具有辛溫助陽止癢功效,其花椒揮發油和水溶物可逆性阻斷神經干的沖動傳導和降低神經干的興奮性[31],可延長射精時間。 諸藥共奏收斂固澀、溫腎止泄之功效。

綜上所述,本研究依托中醫傳承輔助平臺,以國家專利數據庫為數據源,對所用方劑的用藥及組方規律進行了有效挖掘,結果顯示治療早泄的內服藥物及組合以補腎類、收澀類物為主,得出4 個治療早泄的基礎方;早泄外用藥物亦同樣以補腎類、收澀類為主,但藥味以辛味藥居多,得出3 個早泄外治基礎方。 本研究為臨床治療早泄選方用藥提供思路,同時為中醫藥治療早泄提供理論基礎,值得臨床借鑒與推廣。