中成藥降低肉芽腫性小葉性乳腺炎恢復期復發率的臨床療效對比

李斐斐，史有陽，楊小娟，孫霃平，劉勝

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200030)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous little mastiffs，GLM)是一種難治性乳腺慢性炎癥性疾病，發病率呈逐年增高趨勢[1]。該病以病變范圍大、病程漫長、病情易反復為主要治療難點，是除乳腺癌外另一大類棘手的乳腺疾病[2]。目前，眾多醫家在GLM的治療上已基本達成共識，普遍采用中醫內外治結合的保守治療方案，在保證臨床療效的基礎上可最大程度地維持乳房外觀[3]。

基于GLM高復發率特點，顧氏外科第五代傳人劉勝教授認為，GLM的療效評價標準應綜合“臨床治愈率”及“恢復期復發率”兩個方面，重視患者臨床治愈后的長周期隨訪問題。本課題組在GLM高危復發階段(臨床治愈后6個月內)，即GLM恢復期，囑患者服用扶正解毒之清熱敗毒合劑，聯合服用乳癖散結膠囊或紅金消結膠囊以降低復發率。前期研究發現，在恢復期服用中成藥≥6個月的患者復發率顯著降低[4]。故本研究欲進一步進行乳癖散結膠囊及紅金消結膠囊降低復發率的療效對比，為臨床GLM恢復期的中成藥用藥方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究病例來源于2016年1月—2020年12月上海中醫藥大學附屬龍華醫院劉勝教授門診，共有207例GLM患者符合入選標準。34例患者在治療中因交叉用藥，乳癖散結膠囊及紅金消結膠囊皆曾服用，最終173例患者納入本次研究。

其中，乳癖散結組患者的年齡27～49歲，平均年齡(36.30±4.80)歲；治愈時間13～56個月，平均(34.97±9.66)個月。紅金消結組患者的年齡26～49歲，平均年齡(36.39±5.52)歲；治愈時間17～66個月，平均為(28.07±7.82)個月。兩組患者在年齡、BMI指數、乳頭凹陷、乳頭溢液、育產史、產后哺乳狀態、催乳按摩史、月經周期及乳房外傷史上差異均無統計學意義(P>0.05)，研究具有可比性，見表1。

表1 兩組GLM患者的基線資料比較(例)

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照闞秀《乳腺腫瘤臨床病理學》[5]，以病理檢查為確診標準，病理以乳腺終末導管小葉單位為中心的炎性細胞浸潤為主，病變呈多灶性，炎癥可融合，炎性細胞以中性粒細胞為主，可有單核細胞、上皮樣細胞等可伴有脂肪壞死及小膿腫形成。

1.2.2 中醫辨病標準

參照《肉芽腫性小葉性乳腺炎中醫專家診療共識》[6]，早期常見為乳房腫塊或膿腫，中期肉腐成膿，后期破潰漸成瘺管，潰后遷延難愈，并常伴瘺管形成。

1.2.3 GLM恢復期判定標準

(1)乳房局部癥狀：乳房腫塊基本消退，原病灶處可呈增厚感，未捫及明顯炎性腫塊或膿腫，乳房皮色不紅、皮溫不高，無紅腫熱痛及潰膿現象，瘢痕愈合良好；(2)乳房彩超：彌漫性低回聲不均質團塊或無回聲病灶消失；皮下組織增厚及條狀液性暗區消失[4]。

1.3 納入標準

①18～55周歲的女性患者；②病理診斷為GLM者；③GLM判為臨床治愈后，恢復期服用乳癖散結膠囊或紅金消結膠囊者；④自愿加入本研究，且隨訪滿1年者；⑤簽署知情同意者。

1.4 排除標準

①口服乳癖散結膠囊或紅金消結膠囊<2周者；②累計停服乳癖散結膠囊或紅金消結膠囊>2周者；③因治療更換用藥，乳癖散結膠囊及紅金消結膠囊交叉服用者；④參加其他藥物受試者；⑤資料不全不足以進行統計者。

1.5 治療方法

在GLM患者痊愈后進入恢復期階段，口服清熱敗毒合劑加乳癖散結膠囊或紅金消結膠囊抗復發治療。清熱敗毒合劑為基礎用藥(龍華醫院自制劑，批準文號：滬藥制字Z05170540，由當歸、赤芍、丹參、紫花地丁、金銀花、連翹、生黃芪、皂角刺、甘草組成)，每次30 mL，每日3次。在清熱敗毒合劑的基礎上，乳癖散結組加服乳癖散結膠囊(陜西白鹿制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20010010)，每次4粒，每日3次。紅金消結組加服紅金消結膠囊(云南佑生藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字Z20026032)，每次4粒，每日3次。

1.6 觀察項目及方法

1.6.1 復發率

患者臨床治愈后滿3個月，以電話、門診復診等方式進行隨訪，每3月一次。經病理確診，原病變側出現新發病灶為復發。

1.6.2 復發因素分析

通過Logistic多因素回歸分析年齡、BMI、乳頭凹陷、乳頭溢液、育產史、產后哺乳狀態、催乳按摩史、月經周期、乳房外傷史及中成藥治療時間與GLM復發的關系。

1.7 統計學方法

所有數據均采用SPSS 21.0統計軟件進行分析。計數資料采用頻數和構成比(%)進行描述，組間比較用χ2檢驗；若期望值<5，則采用連續校正卡方檢驗；若期望值<1或n<40，則用Fisher確切概率計算法。采用Logistic回歸分析復發危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復發率

乳癖散結組患者復發率為6.98%，紅金消結組患者復發率為9.09%，兩組患者復發率無明顯差異(P=0.087)。根據患者的治療時長將其分為2周～6個月及≥6個月兩個亞組，乳癖散結組內亞組比較，6月及以上患者人群復發率明顯降低，差異具有統計學意義(P=0.001)；紅金消結組內兩亞組比較，復發率無明顯差異(P=0.139)。各組間亞組比較顯示，兩組間在2周～6個月及≥6個月兩個亞組均無顯著性差異(P=0.135；P=0.670)，見表2。

表2 兩組GLM患者的復發率比較[例(%)]

2.2 復發因素分析

對GLM復發因素進行單因素分析，結果顯示，乳頭凹陷、催乳按摩史及中成藥治療時間可能是影響GLM復發的相關因素(P>0.05)，見表3。

表3 GLM復發因素單因素分析(例)

將GLM復發作為因變量，發生賦值為“1”，未發生賦值為“0”；根據單因素分析結果，將乳頭凹陷、催乳按摩史及中成藥治療時間列為自變量并賦值。Logistic多因素回歸分析顯示，中成藥治療≥6個月可降低患者復發風險[OR=0.316(95%CI:0.068,0.873)]，乳頭凹陷[OR=3.363(95%CI:0.869,13.021)]及有催乳按摩史[OR=2.827(95%CI:0.857,9.326)]的患者可能更容易復發，見表4。

表4 GLM復發的多因素分析

3 討論

3.1 GLM具有難治性、乳房毀形性、高復發率特點

GLM主要表現為乳房的紅腫疼痛、成膿、破潰，是一種乳房局部的慢性化膿性炎癥疾病。中醫病名有“乳癰”“肉芽腫性乳癰”“粉刺性乳癰”“不乳兒乳癰”“乳疽”等，更有學者認為，因GLM的典型病變特征為乳房表面皮膚破潰，乳房內形成多發竇道，竇道愈而又破，疾病嚴重者呈“千瘡百孔”之貌，中醫病名可以“爛乳癰”命名，更能確切體現其乳房毀形性及難治性[7]。

目前，多數學者認為GLM發病與自身免疫、高催乳素血癥、棒狀桿菌感染、哺乳不暢、服用抗精神病藥物等因素有關[8-11]。GLM的西醫治療方法為使用抗生素或糖皮質激素、膿腫切開引流及擴大切除術等，激素治療常帶來傷口愈合延遲等并發癥，手術治療對乳房外觀破壞性大[12-13]。中醫強調GLM的治療應首辨陰陽、重視氣血[14]，根據病情的不同階段，辨病與辨證、局部與整體相結合[15]。在中醫內外治基礎上，若患者血泌乳素水平升高，服溴隱亭以降低泌乳素水平[16]。中西醫結合治療GLM在生活質量、治愈療程、不良反應發生率、乳房外觀、患者滿意度等近遠期療效上均具有獨特的優勢[17]。但本病極易復發，如何在現有治療基礎上進一步降低其長期復發率，或成為探索其有效治療方案的又一挑戰[18]。

3.2 “GLM恢復期”服用中成藥滿6個月，可有效降低復發率

顧氏外科在粉刺性乳癰的治療上一直在傳承且創新著，不斷地在臨床實踐中總結和完善其規范化診療方案。從顧伯華老先生開創性地采用掛線療法治愈第一位粉刺性乳癰患者[19]，到陸德銘、唐漢鈞兩位教授引入瘺管手術治療，以徹底切除膿腐組織，再到唐老提出“內治外治相結合”的保守療法治療方案，內治主要包括“清肝、疏肝之法”以泄肝氣清肝火，“祛瘀活血、化痰散結之法”以促使結塊消散，同時配合清創外治，可較好地保護乳房外形，治愈率高，且治療費用低，患者易于接受[20-21]。

顧氏外科第五代傳人劉勝教授運用“清消法”治療粉刺性乳癰，外治運用拖線療法、火針點刺排膿療法等“微創”療法，療效顯著[22-23]。此外，在提高整體療效的基礎上，劉師提出GLM療效評價標準應結合臨床治愈率及恢復期復發率兩個方面，在GLM臨床治愈后6個月內高危復發階段—GLM恢復期，囑患者服用中成藥鞏固治療。前期研究在GLM恢復期囑患者服用清熱敗毒合劑聯合乳癖散結膠囊/紅金消結膠囊，結果顯示，服用中成藥治療時長滿6個月的患者復發率低至3.28%，此方案抗復發治療療效確切，為降低GLM復發率提供了可參考的臨床方案[4]。

3.3 乳癖散結膠囊與紅金消結膠囊的辨證選擇用藥

劉師根據患者體質的不同，靈活應用中成藥。若患者舌質紅，苔白膩，脈弦細，呈肝郁化火之象，則予乳癖散結膠囊，以疏肝行氣、解郁熱之火；若患者舌質不紅，偏淡胖，脈滑細或小數，或伴月經不規律，則予以紅金消結膠囊疏肝理氣、活血化瘀。

乳癖散結膠囊由柴胡、赤芍、夏枯草、延胡索、當歸、川芎、牡蠣、鱉甲、僵蠶、莪術、玫瑰花組成，有疏肝解郁、祛瘀止痛、軟堅化痰、散結消腫、行氣活血之功，且乳癖散結膠囊具有抗炎鎮痛、調節免疫作用[24]，在乳腺疾病的治療中應用頗多[25]。紅金消結膠囊由香附、柴胡、三七、八角蓮、五香血藤、雞矢藤、三七、鼠婦蟲、金蕎麥、黑螞蟻、大紅袍等中藥組成，可疏肝理氣、活血化瘀、通絡止痛[26]。此外，紅金消結膠囊可促進乳腺炎癥吸收，具有較強的抗炎消腫作用，在臨床上可用于乳腺增生、肉芽腫性小葉性乳腺炎的治療[27-28]。

本研究比較在恢復期服用乳癖散結膠囊及紅金消結膠囊的復發率，結果顯示，乳癖散結組患者復發率為6.98%，紅金消結組患者復發率為9.09%，兩組間比較差異無統計學意義。文獻報道的GLM復發率普遍在14.3%～25.8%，與此相比，兩組復發率均極大降低[29-30]。乳癖散結亞組中，6個月及以上患者人群相較于服用中成藥不足6個月的患者復發率明顯降低。Logistic多因素分析顯示，乳頭凹陷及有催乳按摩史的患者更易復發，結合前期研究確定的復發危險因素BMI≥24及乳頭凹陷，本研究進一步搜尋高危復發人群，為精準治療提供一定依據[4]。綜上，在GLM恢復期乳癖散結膠囊及紅金消結膠囊均為有效的降低復發率治療方案，且服用藥物治療滿6個月患者表現出顯著優勢。