ATP1A2基因突變所致的偏癱型偏頭痛2例報道

丁思奇，黃嘯君，詹飛霞，田沃土，曹 立

1. 上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233；2. 安徽醫科大學附屬宿州市立醫院神經內科，宿州234000；3.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科，神經病學研究所，上海 200025

偏頭痛是常見的原發性神經血管疾病，約1/3 患者頭痛伴有先兆癥狀［1］。偏癱型偏頭痛是一種具有臨床和遺傳異質性的有先兆偏頭痛，人群發病率約為1∶20 000［2］。根據一級或二級親屬是否符合偏癱型偏頭痛診斷標準，可將疾病分為家族性偏癱型偏頭痛和散發性偏癱型偏頭痛［3］。遺傳學研究發現，家族性偏癱型偏頭痛主要與編碼離子通道和轉運蛋白的4 種 基 因 （CACNA1A、ATP1A2、SCN1A和PRRT2）相關，CACNA1A和ATP1A2基因突變也可引起散發性偏癱型偏頭痛［4］。ATP1A2相關的偏癱型偏頭痛病例大多數在歐洲和美國報道［5］，亞洲病例報道少見。本文收集2 例ATP1A2基因突變相關偏癱型偏頭痛患者的臨床資料，結合文獻復習進行分析和討論。

1 臨床資料

1.1 基本資料

2 例患者分別于2018 年3 月和2021 年9 月就診于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科和上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院神經內科，依據臨床表型，參照《國際頭痛疾病分類（第三版）》診斷標準［1］，確診為偏癱型偏頭痛。

病例1，女性，17 歲。因“反復發作性頭痛伴肢體無力13 年余”就診?；颊?3 年前（4 歲）開始出現發作性頭痛，頭痛前有視覺先兆，表現為視野范圍出現雪花狀模糊，由點狀到片狀逐漸擴大，持續約30 min，之后出現一側肢體無力，偏側肢體完全無法活動。伴對側頭痛，疼痛程度逐漸加重，可伴有惡心、嘔吐，嘔吐之后頭痛可稍緩解，頭痛持續12～24 h。偏側肢體無力癥狀一般持續1 h 后好轉，但在頭痛劇烈時可持續4～5 h。頭痛緩解后有乏力、頭昏不適，可持續1 d 左右。上述癥狀發作頻率約為1 次/月，與月經周期無關；但在感冒、疲勞情況下容易誘發，可達2 次/月。右側頭痛發作頻率較左側高（3∶1），無雙側發作情況。曾服用布洛芬，但效果不佳。有抑郁癥病史6 個月，不規律口服鹽酸舍曲林，就診時情緒穩定。父親和祖母有頭痛病史，臨床表現與先證者相似，偏頭痛前有視覺先兆，伴有一側肢體無力及麻木感，持續約10 min 后明顯緩解，隨后出現單側搏動性頭痛，并伴有惡心、嘔吐。在呼吸道感染、疲勞時容易誘發，癥狀發作頻率為每3～4 年1 次?；颊吒改阜裾J近親婚配。經神經系統檢查，患者神志清楚，言語流利，12 對顱神經檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，共濟運動正常。頭顱CT、磁共振成像、腦電圖未見異常。

病例2，女性，14 歲。因“反復半邊肢體麻木乏力伴頭痛5 年”就診?；颊? 年前（9 歲）起反復出現偏側肢體麻木、乏力，癥狀多從下肢起始，逐漸發展至上肢，并累及面部、舌頭，影響言語，同時伴眼前閃光點及畏光。肢體麻木無力持續30 min后開始出現頭痛，多以右側頂枕部為主，位置固定，持續4～5 h，呈搏動性，偶有惡心、嘔吐，面色蒼白，布洛芬、加巴噴丁、普瑞巴林等藥物不能緩解癥狀，睡眠后可好轉，發作后全身乏力。肢體麻木乏力癥狀以單側為主，左右交替，無雙側同時發作，平均發作頻率為1～2 次/年。父母無相似臨床癥狀及其他神經系統疾病，否認近親婚配。經神經系統檢查，患者神志清楚，言語流利，12 對顱神經檢查未見異常，四肢肌力、肌張力正常，共濟運動正常。血、尿、便常規檢查未見異常。凝血功能、肝腎功能、血脂、電解質、腦脊液生化抗體免疫球蛋白、免疫四項、頭顱磁共振、腦電圖檢查均未見異常。

1.2 基因檢測

抽取2 例先證者肘靜脈外周血，進行全外顯子測序（whole exome sequencing，WES），結果提示2 例患者均存在ATP1A2基因錯義突變， 分別為c.G2284A/p.G762S（圖1A）和c.C3022T/p.R1008W（圖1B）。其中變異c.G2284A/p.G762S既往曾有報道，表型為單純家族性偏癱型偏頭痛［6］。病例1患者父親和祖母均有類似偏癱型偏頭痛病史，根據臨床表現可診斷為家族性偏癱型偏頭痛；但由于家系成員未獲得相應血樣，故未能進一步行共分離檢測。c.C3022T/p.R1008W 既往無單獨致偏癱型偏頭痛的相關文獻報道。根據美國醫學遺傳學與基因組學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG） 指 南［7］，變 異c.G2284A/p.G762S 被 評 為“ 可 能 致 病”（PS1+PM1+PM2+PP3+PP4）， 變 異c.C3022T/p.R1008W 變異性質為“意義不明確”（PM2+PP3+PP4）。

圖1 ATP1A2基因突變患者家系圖及ATP1A2一代測序圖Fig 1 Pedigrees of ATP1A2 gene mutation patients and ATP1A2 Sanger sequencing diagram

2 討論

本文報道的2 例患者均有偏側肢體無力、視覺障礙等典型偏癱型偏頭痛先兆癥狀，后出現發作性頭痛伴隨惡心、嘔吐，但未伴有其他神經系統疾病。根據《國際頭痛疾病分類（第三版）》診斷標準，2 例患者均符合典型單純偏癱型偏頭痛的診斷。病例1 存在ATP1A2基因的雜合突變c.G2284A/p.G762S，此前報道為致病性突變。病例2 存在ATP1A2基因的雜合變異c.C3022T/p.R1008W，既往未有該變異單獨致病的個案報道，根據ACMG 指南評為“意義不明確”；后續可對其父親進行基因共分離檢測以及必要的功能實驗，進一步評定其致病性。

家族性偏癱型偏頭痛呈常染色體顯性遺傳并且伴有不完全外顯，外顯率為70%～90%［8］。家族性和散發性偏癱型偏頭痛在臨床表現上并無差異［3］。偏癱型偏頭痛可由外傷、感染、疲勞、情緒應激等誘發［4，8］。在先兆期可出現短暫性肢體無力以及其他先兆癥狀中的1 種及以上，如視覺閃爍或視覺暗點、感覺異常和/或失語［1］。肢體無力癥狀通常從一側肢體的遠端向近端發展，也可出現左右肢體交替，極少雙側同時累及［9-10］。各種先兆癥狀可能出現重疊，通常在20～60 min 后得到緩解［3］。大多數患者（98%）發作時都會出現頭痛，頭痛位置不固定，可為單側或雙側，可為無力肢體的同側或對側［4］。但在疾病早期可能只出現輕微頭痛，甚至沒有頭痛癥狀［11］。先兆癥狀和偏頭痛出現的順序也不固定，有二者同時出現的報道［12］。此外，該疾病臨床表型的嚴重程度不一，可表現為僅出現先兆癥狀和偏頭痛的單純型［6，13］，也可出現較為嚴重的表型，即伴隨出現發熱、意識障礙（嚴重時會出現昏迷）、認知功能障礙［14］、持續性共濟失調、癲癇發作、智力低下等其他神經系統疾病以及影像學改變［15-17］。

ATP1A2基因定位于1q23上0.9 Mb區域，包含23個外顯子，跨度約為25 kb［18］。其突變不僅可以導致偏癱型偏頭痛2 型［19］，也可引起普通偏頭痛［20］、兒童交替性偏癱1型［21］、家族性基底型偏頭痛［22］的發生。迄今，在家族性和散發性偏癱型偏頭痛病例中發現了超過90 種突變，絕大多數為錯義突變［8］，尚未發現基因型和表型之間的明確相關性［13］?？偨Y國內報道的5例ATP1A2相關偏癱型偏頭痛［6，11，14，16，23］，臨床表現分別為單純偏癱型偏頭痛（p.G762S）以及偏癱型偏頭痛伴急性腦?。╬.E825K、 p.T378I、p.G715R、p.P782R）。癲癇發作是偏癱型偏頭痛患者最嚴重的癥狀之一［24］。在國內報道的5 例病例中，4 例合并腦病表現的患者均有癲癇發作。在該疾病發作及發作間期，部分患者的腦電圖在偏癱對側的大腦半球可記錄到異常慢波［10］；當合并癲癇發作時，腦電圖可能會出現癲癇樣放電現象［23，25］。本文2例患者均未出現異常腦電改變。病例1 與此前p.G762S 突變導致家族性偏癱型偏頭痛的10 例患者臨床表現類似［6］，感染、疲勞是這2個家系共同的誘發因素。這些患者頭痛發作前均出現偏癱、視覺障礙等先兆癥狀，持續時間在1 h 左右。頭痛主要特征為發作性單側疼痛，且不伴有其他神經系統合并癥狀，提示p.G762S突變可能更易表現為單純型。不同的是，在既往報道的10個p.G762S導致的偏癱型偏頭痛家系中，多數患者（7/10）同時出現眩暈、耳鳴、聽覺減退、醉酒步態等腦干癥狀；而本文中病例1 并無類似癥狀，提示家族性偏癱型偏頭痛存在一定的臨床異質性。并且，腦干癥狀在散發性偏癱型偏頭痛中也經常出現（76/105）［9］。因此，對于發作性眩暈、肢體乏力合并偏頭痛的患者，臨床上需要考慮到偏癱型偏頭痛的可能。

ATP1A2基因編碼星形膠質細胞上Na+/K+泵的α2亞基，主要在中樞神經系統中表達［4］。ATP1A2基因突變通過改變Na+/K+泵的功能，抑制了神經膠質細胞對突觸間隙K+和谷氨酸的再攝取，大腦產生皮質擴散抑制，表現出先兆癥狀［19，26-27］。α2 亞基由10 個跨膜蛋白（TM）組成，其中TM4～TM5 包含了ATP 的催化位點和離子轉運通道，是Na+/K+泵的功能區域，同時也是ATP1A2基因的熱點突變區域［28］。在此前單純偏癱型偏頭痛家系的報道中，已證實病例1 患者c.G2284A 突變位于TM4～TM5 區域。c.G2284A/p.G762S 突變使蛋白正常折疊受阻，從而影響Na+/K+泵與陽離子的結合，降低催化反應速率［6］。c.C3022T/p.R1008W 突變位于TM10，即Na+/K+泵α亞基的C 端［29］。C 端主要影響泵與陽離子結合的親和力，其中精氨酸作為電壓感應器對電壓依賴性的離子通道起到重要調節作用［30］，但該突變對離子通道的作用機制目前尚未闡明［29］。

目前，偏癱型偏頭痛的治療多依據小型研究和病例報道［10，27］。臨床上常給予作用于鈉或鈣離子通道的藥物進行長期預防治療［31］，以減少疾病的發作頻率、嚴重程度和持續時間。這些藥物包括維拉帕米、氟桂利嗪、乙酰唑胺，以及托吡酯、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等抗癲癇藥物［3，7，10］。另外，針對偏癱型偏頭痛伴有急性重癥腦病的患者，早期抑制谷氨酸的興奮性、保護線粒體功能以及給予傳統治療偏頭痛的藥物，癥狀可以得到改善［16］。本文病例1 患者因曾有抑郁癥病史，存在氟桂利嗪應用的禁忌證，故嘗試采用托吡酯治療，隨訪1 個月時患者無頭痛以及先兆癥狀出現，提示治療效果良好。

綜上，偏癱型偏頭痛患者的臨床癥狀多樣，可表現為單純型或伴有精神發育遲滯、意識障礙、癲癇等其他神經系統疾病，其臨床表現存在一定異質性，臨床診斷相對復雜，基因檢測是明確診斷重要方法之一。本文病例1所攜帶的c.G2284A/p.G762S突變位于ATP1A2基因突變的熱點區域，并可能更易表現為單純偏癱型偏頭痛。病例2 患者ATP1A2基因存在的雜合突變c.C3022T/p.R1008W 國內少有報道，該突變對Na+/K+泵的功能影響有待進一步的細胞功能學研究。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本病例報告已通過上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院倫理委員會的審核批準（文件號2021-219）?；颊呋蚱溆H屬已經簽署知情同意書。

This report were reviewed and approved by the Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University（Approval Letter No. 2021-219，dated 09/30/2021）. Consent letters have been signed by the patients or their relatives.

作者貢獻/Authors'Contributions

曹立、田沃土、詹飛霞參與了資料收集；丁思奇、黃嘯君參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The clinical data were collected by CAO Li，TIAN Wotu and ZHAN Feixia. The manuscript was drafted and revised by DING Siqi and HUANG Xiaojun. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-04-29

·Accepted：2022-06-06

·Published online：2022-08-08

參·考·文·獻

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