冠狀動脈旁路移植術后抗栓治療的現狀與展望

齊兆晰綜述，朱云鵬、趙強審校

冠狀動脈旁路移植術（CABG）是冠心病累及左主干病變、復雜多支病變、合并糖尿病或左心室功能減退的患者冠狀動脈血運重建的金標準。據統計，我國冠心病現患人數超過1 100 萬[1]，2020年CABG 手術量超4 萬例，約占所有心臟手術量的20%[2]。CABG 術后早期（數周到數月），急性血栓相關的橋血管病變尤其靜脈橋血管病變發生率可高達10%～20%[3-4]?？顾ㄖ委?，包括抗血小板治療和抗凝治療，是CABG 術后二級預防策略的核心基石之一，是防治自身冠狀動脈和橋血管血栓性病變[5]、降低缺血性心血管事件發生風險、改善橋血管通暢率和患者臨床結局的關鍵。同時，抗栓治療可以防治顱腦血管或周圍血管等血栓相關事件，降低多血管床缺血事件的發生風險。

相較于經皮冠狀動脈介入治療術后抗栓治療較為系統的循證體系，目前關于CABG 術后抗栓治療策略的高質量臨床研究尤其隨機對照試驗較少。近年來以替格瑞洛、利伐沙班等為代表的新型口服抗栓藥物獲批用于臨床，并逐步在CABG 術后患者中開展了系列循證研究，為CABG 術后抗栓治療策略增加了新的選擇。

本文系統性回顧總結了不同口服抗栓藥物（表1）及其組合策略在CABG 術后應用的循證研究現狀，并對未來的研究方向進行展望。

表1 臨床常用的口服抗栓藥物

1 單藥抗血小板治療

由于冠狀動脈、顱腦動脈、周圍動脈和CABG術后處于動脈環境的橋血管內大多形成白色血栓，即血小板血栓，與血小板活化、聚集和黏附相關，因此抗血小板治療是CABG 術后抗栓治療的主要手段[6]。

1.1 阿司匹林

阿司匹林一直是防治CABG 術后血栓相關橋血管病變和不良心血管事件的經典藥物[7]。既往研究表明，長期服用阿司匹林可以降低CABG 術后早期和晚期的橋血管病變率，減少缺血并發癥和死亡事件[8]。藥物遺傳學證實，中國漢族人群中阿司匹林抵抗發生率遠低于歐美人群，故目前國內外指南推薦，CABG 術后如無禁忌證，應終生服用阿司匹林進行二級預防[9-11]。

1.2 氯吡格雷

氯吡格雷是由細胞色素P450 同工酶（CYP）代謝的前體藥物，需要被幾種酶活化后才能發揮抗血小板作用。其中，CYP2C19基因多態性可能會改變酶的活性[12]，因此部分患者對氯吡格雷的反應性較低。Bhatt 等[13]的研究表明，與阿司匹林單藥相比，氯吡格雷可以減少CABG 術后缺血事件的復發。指南推薦，對于阿司匹林抵抗或不耐受的患者，氯吡格雷可以作為CABG 術后單藥抗血小板治療的替代方案[14]。

1.3 替格瑞洛

替格瑞洛是可逆的血小板P2Y12受體拮抗劑，且不需要經過CYP 依賴的兩步代謝[15]，因此替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，對血小板的抑制作用更強、更持續，并且停藥后血小板功能的恢復也更快[16]。DACAB 研究提示，與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛單藥治療在減少CABG 術后1年靜脈橋病變上存在潛在的優勢，但差異未達到統計學意義[4]。在TiCAB 研究中，CABG 術后1年主要不良心血管事件（MACE）發生率在替格瑞洛組和阿司匹林組間未發現顯著差異[17]。綜上，目前尚無充分的研究證據支持替格瑞洛單藥較阿司匹林單藥在CABG 術后抗栓治療方面更優效。

2 雙聯抗血小板治療

從理論上講，阿司匹林聯合血小板P2Y12受體拮抗劑雙聯抗血小板治療具有強有力的協同抗血小板作用，有助于克服阿司匹林抵抗，可防治橋血管、冠狀動脈甚至顱腦血管、周圍血管血栓形成[18]。

2.1 阿司匹林聯合氯吡格雷

在Gao 等[19]和Mannacio 等[6]的研究中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯合氯吡格雷治療分別顯著提高了CABG 術后3 個月和12 個月時的靜脈橋通暢率。相反，在CASCADE 研究[20]和CASCADE 8年隨訪研究[21]中，與阿司匹林單藥治療相比，阿司匹林聯合氯吡格雷治療在CABG 術后1年和8年時均未能降低靜脈橋病變發生率，這可能與該研究中阿司匹林劑量偏大（162 mg）因而部分抵消了雙聯抗血小板治療的作用有關。另外，在上述研究中，雙聯抗血小板治療組和阿司匹林組的MACE 及出血事件發生率均無顯著差異，可能是由于研究樣本量小，不足以檢驗MACE 的組間差異。Qu 等[18]開展的一項大樣本回顧性研究表明，阿司匹林聯合氯吡格雷治療較阿司匹林單藥治療可顯著降低CABG 術后6 個月內主要不良心腦血管事件發生率，且不顯著增加大出血風險，不過該研究的循證證據級別不如上述研究。

另外，Gao 等[22]發現，阿司匹林聯合氯吡格雷較氯吡格雷單藥有提高CABG 術后1 個月和12 個月時靜脈橋通暢率的趨勢，但差異無統計學意義，兩種抗血小板治療策略都能在術后早期維持較高的靜脈橋通暢率。

從既往研究中可以觀察到，與阿司匹林或氯吡格雷單藥相比，阿司匹林聯合氯吡格雷可以減少CABG 術后靜脈橋病變和MACE，并且不顯著增加大出血風險。因此可以認為，CABG 術后標準的阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療是有效且安全的[22]。

2.2 阿司匹林聯合替格瑞洛

Saw 等[15]的小樣本探索性隨機對照研究提示，阿司匹林聯合替格瑞洛較阿司匹林單藥有降低CABG 術后3 個月靜脈橋病變發生率的趨勢。隨后，DACAB 研究證實，阿司匹林聯合替格瑞洛較阿司匹林可顯著提高CABG 術后1年靜脈橋通暢率[4]，這一結果改寫了2021年美國冠狀動脈血運重建指南[11]。然而，在POPular CABG 研究中未能觀察到類似的獲益[23]，很可能是因為該研究中隨機治療藥物的停藥率高達30%以上，嚴重破環了隨機治療的依從性，造成了“假陰性結果”。在2021年美國心臟協會年會上公布的DACAB 研究5年延長隨訪結果提示，與任意一種抗血小板藥物單藥治療相比，術后1年內早期阿司匹林聯合替格瑞洛治療能顯著減少術后5年內的MACE，獲益主要歸因于心肌梗死及缺血性腦卒中發生率的降低[24]。綜上，在阿司匹林基礎上加用替格瑞洛可以降低CABG 術后靜脈橋的血栓相關病變以及MACE 發生率。

PLATO-CABG 研究結果提示，阿司匹林聯合替格瑞洛較阿司匹林聯合氯吡格雷可進一步降低急性冠狀動脈綜合征患者CABG 術后1年時MACE 發生率，同時不增加CABG 相關大出血風險[16]。高洋等[25]發現，非體外循環CABG（OPCAB）術后1年時，與阿司匹林聯合氯吡格雷組相比，阿司匹林聯合替格瑞洛組的橋血管通暢率顯著提高。然而，Tang 等[12]的研究發現，阿司匹林聯合替格瑞洛組和阿司匹林聯合氯吡格雷組的CABG 術后1年靜脈橋通暢率以及MACE 發生率無顯著差異，即使CYP2C19基因型存在多態性，兩種抗血小板治療策略均能在術后早期維持相當高的靜脈橋通暢率。不過國人CYP2C19基因多態性引起的氯吡格雷抵抗發生率高于歐美人群，如有條件，可開展CYP2C19基因多態性檢測和血小板功能檢測，對于CYP2C19慢代謝或血小板殘余高反應性的患者，可考慮首選或換用替格瑞洛治療[10]。

在大部分循證研究中，與單用阿司匹林相比，CABG 術后雙聯抗血小板治療可以顯著降低橋血管病變的發生風險，且其療效在接受OPCAB 治療和高SYNTAX 評分的患者中更加顯著[11]。最新的指南指出，對于CABG術后的某些選擇性人群（如高血栓、低出血風險人群等），可以考慮應用雙聯抗血小板治療1年，以改善靜脈橋通暢率[11]。同時，雙聯抗血小板治療被證實可以改善CABG 術后患者的預后，并且不顯著增加出血風險。但鑒于大出血事件與術后發病率和死亡率升高有關，因此在計劃對CABG術后患者進行長期（＞12 個月）雙聯抗血小板治療時，應仔細權衡治療獲益和出血風險[11,26]。

3 單藥口服抗凝治療

目前常用的口服抗凝藥物包括以華法林為代表的維生素K 拮抗劑（VKA）和以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥（NOAC）。

3.1 VKA

美國心臟協會科學聲明指出，除非患者合并長期抗凝治療指征如心房顫動、體循環或肺循環血栓及曾行人工瓣膜手術等，CABG 術后不常規使用華法林來改善橋血管通暢率[14]。

3.2 NOAC

由于活化凝血因子Ⅹ/Ⅴ復合物（凝血酶原酶復合物）可以使凝血酶原快速轉化為凝血酶，參與激活血小板，因此理論上Ⅹa 因子抑制劑如利伐沙班有部分抗血小板作用。但COMPASS-CABG 研究表明，與阿司匹林單藥相比，利伐沙班不能改善CABG 術后1年橋血管通暢率，也不能減少MACE的發生[27]。

目前相關循證研究均未觀察到CABG 術后單藥口服抗凝治療對橋血管通暢率有改善作用?？赡苋缟纤?，冠狀動脈與橋血管內多形成血小板血栓，因此抗凝治療的作用有限。

4 雙通道抗栓治療

雙通道抗栓治療是指抗血小板治療聯合抗凝治療，通常包括阿司匹林聯合VKA 以及阿司匹林聯合NOAC。

4.1 阿司匹林聯合VKA

Post-CABG 研究發現，與阿司匹林單藥相比，CABG 術后4年時阿司匹林聯合小劑量華法林不能降低橋血管病變發生率，而在術后7.5年時可降低35%的總死亡率[28-30]。

4.2 阿司匹林聯合NOAC

在COMPASS-CABG 研究中，與阿司匹林單藥相比，阿司匹林聯合利伐沙班同樣不能改善CABG 術后1年橋血管通暢率，但是有減少MACE 的趨勢[27]，雖然增加了術后大出血事件的發生風險，不過這些大出血事件均為非致死性出血事件。因此，從臨床結局來看，CABG 術后應用阿司匹林聯合利伐沙班抗栓治療是合理且安全的。

目前現有的關于CABG 術后雙通道抗栓治療的循證研究都表明，在阿司匹林的基礎上加用華法林或利伐沙班等口服抗凝藥物不能降低橋血管病變發生率，但有減少MACE 的趨勢[8]。由于治療的對象是患者整體而不僅是橋血管，因此抗凝治療對橋血管通暢率無改善作用并不代表其不應被用于預防術后復發性缺血事件[5]。當CABG 術后患者合并心房顫動、體循環或肺循環血栓及曾行人工瓣膜手術等抗凝指征時，應該給予雙通道抗栓治療。同時基于循證證據，對于不合并抗凝指征的高血栓、低出血風險患者，也可以考慮在阿司匹林的基礎上合理添加小劑量利伐沙班作為長期抗栓新策略[10]。由于阿司匹林、替格瑞洛聯合口服抗凝藥的“三抗治療”具有高出血風險，因此，在無明確指征時不應使用這一策略[5]。

5 結論與展望

必須認識到，通過CABG 進行外科血運重建只是冠心病整體治療中的一部分，術后包括抗栓治療在內的二級預防治療同樣重要，是防治橋血管病變、改善臨床預后的關鍵。

國內外關于CABG 術后抗栓治療臨床應用的循證研究對后續抗栓治療策略的優化有很大的臨床指導意義。但是目前高質量臨床研究尤其隨機對照試驗較少，且相關研究結果間存在矛盾，因此需要開展更多高質量大樣本研究，以期形成系統的CABG術后抗栓治療循證體系。

總體上，CABG 術后抗栓治療策略正在經歷螺旋式發展，從早期阿司匹林單藥治療，到目前追求更強有力的抗栓療效，同時充分認識到抗栓治療的出血風險及其危害，應在保障有效抗栓療效的前提下盡可能實現降階治療，減少出血風險。同時應該繼續尋求具有作用機制單一、劑量-效應明確、半衰期短、可檢測、可拮抗等特性的理想外科抗栓藥物，實現對抗栓療效的精準預測與把控。

從臨床實踐出發，CABG 術后抗栓藥物的選擇、組合和療程應綜合考量患者的疾病狀態、合并癥以及手術因素等多方面因素。急性冠狀動脈綜合征患者如無禁忌，均應于CABG 術后盡快啟用或重啟雙聯抗血小板治療，療程至少覆蓋最近一次急性冠狀動脈綜合征事件發生后12 個月；而慢性冠狀動脈綜合征患者如有高血栓（尤其有心肌梗死、糖尿病、周圍血管疾病史）、低出血風險，應考慮延長最低有效劑量的雙聯抗血小板治療，否則應長期單藥抗血小板治療。在手術層面，目前我國CABG 依然大多使用靜脈橋血管，且大多為OPCAB，因此對于大多數患者，若無禁忌證，術后應考慮啟動一定療程的雙聯抗血小板治療；當合并抗凝指征時，應啟動雙通道抗栓治療，同時高度重視大出血事件的防治。對于高出血風險的患者，除了降低抗栓治療的強度外，更應積極地防治出血，如有效控制血壓、預防意外跌倒、防治消化道潰瘍及腫瘤等。

最后，應當嘗試構建適合中國CABG 術后患者的血栓-出血風險評估系統，推廣基于血小板功能和基因檢測的個體化抗血小板治療[31-32]，在理念上實現從以“預防橋血管病變”為中心到以“預防臨床事件”為中心的轉變[33]，從而實現最優化的抗栓治療目標與價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突