維布妥昔單抗及靶向CD30 的嵌合抗原受體T 細胞在淋巴瘤治療中的研究進展

葉茗雨，王 桃，于潔塵，楊建民

海軍軍醫大學（第二軍醫大學）第一附屬醫院血液內科，上海 200433

CD30 是一種受激活誘導的細胞表面抗原，屬于TNF 受體超家族。CD30 在正?；罨牧馨图毎砻娴捅磉_，但在某些血液系統惡性腫瘤如經典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）等細胞表面高表達，因此成為治療淋巴瘤的靶抗原之一［1］。Slack 等［2］和Sabattini 等［3］研究了CD30 在淋巴瘤中的表達情況，發現所有的cHL 和ALCL 細胞表面均可見CD30 表達，外周T 細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）非特指型、蕈樣霉菌病、血管免疫母細胞性T 細胞淋巴瘤、彌漫大B 細胞淋巴瘤中CD30 表達的陽性率分別為64%、59%、43%和25%。

CD30 單克隆抗體與CD30 結合后迅速內化，形成內涵體進入腫瘤細胞而誘導細胞凋亡。將小分子細胞毒藥物與CD30 抗體偶聯后，小分子細胞毒藥物也能轉移到腫瘤細胞內部。因此，CD30 介導的內化作用為靶向CD30 的抗體偶聯藥物治療淋巴瘤奠定了理論基礎［1］。

維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV）是由人源靶向CD30 單克隆抗體、小分子細胞毒藥物單甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）和連接兩者的二肽（瓜氨酸-纈氨酸）接頭組成的新型抗腫瘤藥物。該二肽接頭在血漿中可穩定存在，但經受體介導的內化作用進入細胞后可被溶酶體蛋白酶水解從而釋放出MMAE。MMAE通過阻止微管蛋白聚合抑制細胞分裂，導致細胞生長停滯、誘導細胞凋亡［4］。BV 將單克隆抗體的高特異性與小分子細胞毒藥物的高活性相結合，具有減毒、增效的特點，其療效及安全性已在CD30 陽性淋巴瘤治療中獲得驗證［5］。

1 BV 治療淋巴瘤的研究進展

1.1 復發或難治性cHL 隨著化學治療方案的不斷改進，晚期cHL 的治療取得了顯著進展，但治療有效率的提高也會增加相應的毒性［5］。來自不同中心的化學治療方案見表1［6-10］，其中Straus 等［10］的ECHELON-1（NCT01712490）研究可能是突破這種模式的第1 個進展。

表1 復發/難治性經典型霍奇金淋巴瘤治療方案比較Tab 1 Comparison of treatment regimens for relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma

在ECHELON-1 研究中，將晚期cHL 患者隨機分為ABVD（多柔比星+博來霉素+長春堿+達卡巴嗪）和A+AVD（BV+多柔比星+長春堿+達卡巴嗪）兩組。2 個療程后影像學評估結果無論為腫瘤進展還是緩解，A+AVD 組的5 年無進展生存（progress free survival，PFS）率高于ABVD 組（82.2% vs 75.3%，P＝0.001 7）；在2 個療程后影像學評估結果為腫瘤進展的患者中，A+AVD 組的PFS 率達到ABVD 組2 個療程后改用eBEACOPP的患者水平［11］。

ECHELON-1 研究表明，用BV 替換博來霉素降低了后者的肺毒性反應。A+AVD 組與ABVD組3 級及以上毒性反應發生率分別為中性粒細胞減少癥54%、39%，周圍神經病變4%、1%，腹痛3%、1%，感染性死亡1.1%、0，肺毒性死亡0、1.7%。其中A+AVD 組所有感染性死亡均發生在中性粒細胞減少之前未接受生長因子治療的患者中。在為期3 年的隨訪中，A+AVD 組周圍神經病變和1 級、2 級、3 級及以上殘留毒性反應的發生率分別為25.6%、14.2%、7.8%、2.7%，ABVD 組分別為11.5%、7.3%、3.6%、＜1%。這些結果表明如果用生長因子控制感染并發癥，A+AVD 方案的毒性反應增加程度較小，且療效較高［10-11］。

1.2 ALCL PTCL 隸屬于成熟T/自然殺傷細胞的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），在西方國家其占NHL 的5%～10%，在亞洲和南美洲的占比較高（15%～20%）［12-13］。ALCL 約占全部PTCL 的12%［14］，由德國病理學家Stein 等 于1985 年 應 用Ki-1（CD30）抗 體 識別出來，因細胞呈間變性特征而命名為ALCL。ALCL 只包括T 細胞表型和Null（非B 細胞、非T細胞）表型。目前尚未對T 細胞淋巴瘤的最佳一線治療方案達成共識，由環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松構成的CHOP 方案被廣泛采用，但療效并不理想。一項meta 分析顯示，PTCL 患者中使用CHOP 或類似CHOP 方案者5 年總生存率僅為38.5%［15］。在CHOP 方案基礎上添加其他化學治療藥物構成的增強方案因毒性反應較大而在臨床上使用有限［16-17］。

在一項Ⅱ期臨床研究中，將BV 作為單一藥物治療復發或難治性系統性ALCL 患者療效顯著，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為86%，完全緩解率（complete remission rate，CRR）為57%［18］。隨后Fanale 等［19］進行的一項Ⅰ期臨床試驗表明，BV 與環磷酰胺、多柔比星和潑尼松構成的聯合治療方案（A+CHP 方案）能改善治療效果，26 例CD30 陽性PTCL 患者的ORR為100%，CRR 為88%，1 年PFS 率為71%。

ECHELON-2 研究比較了CHOP 方案和A+CHP方案治療初始期CD30 陽性PTCL 患者（系統性ALCL 亞型占70%）的療效。A+CHP 組和CHOP組的5 年PFS 率分別為51.4%和43%。此外，A+CHP 組的自體干細胞移植鞏固率很低（22%），但仍獲得了長期緩解，A+CHP 組在改善療效的同時并未發現毒性反應增加［20-21］。

1.3 皮膚T 細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL） CTCL 是一種預后較差的慢性腫瘤，最常見的亞型是蕈樣霉菌病、塞扎里綜合征和CD30 陽性淋巴組織增生性疾病，其中淋巴組織增生性疾病又分為原發性皮膚ALCL 和淋巴瘤樣丘疹?。?2］。對于CTCL，目前沒有任何全身療法比標準療法更有效。

針對BV 進行的2 項研究發現其具有抗CTCL活性［23-24］，其中一項多中心國際隨機Ⅲ期臨床研究（ALCANZA 研究）［24］將BV 和氨甲蝶呤、貝沙羅汀這2 種常規用于治療CD30 陽性蕈樣霉菌病和原發性皮膚ALCL 的藥物進行比較，結果表明BV 能改善CD30 陽性CTCL 患者的治療反應率。BV 組持續至少4 個月總體緩解率為56.3%，而氨甲蝶呤/貝沙羅汀組為12.5%；BV 組中位PFS 期為16.7 個月，氨甲蝶呤/貝沙羅汀組為3.5 個月；無論CD30 基線表達水平如何，BV 均保持了優越的PFS 率。此外，該研究還觀察到BV 減輕了疾病引起的皮膚瘙癢和感染，改善了患者生活質量。

上述臨床研究結果表明BV 治療CD30 陽性淋巴瘤的效果較好，但Chen 等［25］報道這些反應并不持久，將BV 作為復發或難治性cHL 維持治療手段患者5 年PFS 率只有22%。在BV 治療后應用靶向CD30 的嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor-modified T cell，CAR-T）可一定程度提高患者的PFS 率和總生存率［26］。

2 CAR-T 治療淋巴瘤的研究進展

CAR-T 療法是治療包括淋巴瘤在內的復發或難治性血液系統惡性腫瘤的一種很有前景的新療法。靶向CD19 的CAR-T 在治療B 細胞來源腫瘤方面獲得良好的反應，甚至持久緩解。然而，對于其他類型缺乏CD19 表達的淋巴瘤或當靶向CD19 CAR-T治療后B 淋巴細胞衰竭時，需要找到合適的替代靶點。CD30的基因表達分布特點及BV 治療的反應性和患者耐受性為解決這一問題帶來了希望［27］。

在靶向CD30 CAR-T 的臨床前研究中，抗CD30 的CAR-T 在體內外環境中均表現出強大的腫瘤殺傷作用［28］。因為CD30 在造血干/祖細胞和淋巴細胞活化過程中也有表達，所以CAR-T 的安全性研究十分關鍵。與淋巴瘤細胞相比，造血干/祖細胞和活化淋巴細胞的CD30 表達水平均較低，但具有高水平的顆粒酶B 滅活絲氨酸蛋白酶抑制物6/9 可以保護自身免受CAR-T 攻擊，所以當造血干/祖細胞與抗CD30 的CAR-T 共同培養時可形成正常的髓系集落，并且在小鼠模型中使用CD30 導向的自體CAR-T 不會損害外周T 和B 淋巴細胞［29］，說明抗CD30 的CAR-T 的骨髓毒性反應很低。

2020 年，Ramos 等［30］報道了一項以 CD30 為靶點的CAR-T 治療復發或難治性霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，41 例患者（90%接受過BV 治療，84%在BV 治療后出現進展）接受了靶向CD30 CAR-T輸注治療。41 例患者輸注CAR-T 后細胞因子釋放綜合征（CAR-T 輸注后免疫細胞被激活釋放大量細胞因子而引發的全身炎癥反應綜合征［31］）的發生率為24%，且均為1 級，未給予類固醇激素和托珠單抗的情況下可自行消退；有4 例患者出現3～4級中性粒細胞減少癥，10 例患者出現3～4 級血小板減少癥，治療后僅1 例患者存在持續性1 級血小板減少癥并且可能與之前多線治療導致造血儲備受限有關。CAR-T 輸注后1 年PFS 率為36%，總生存率為94%。此外，根據輸注前接受淋巴結清除方式的不同分為苯達莫司汀組和氟達拉濱組，氟達拉濱組（CRR 達59%，總緩解率達72%）患者輸注后檢測出更高水平的IL-7 和IL-15（均為促穩態細胞因子）及CAR-T 持久性。該研究結果表明，以氟達拉濱為基礎的淋巴細胞清除治療后接受靶向CD30 CAR-T 治療的復發或難治性cHL 患者具有很高的持久反應率和安全性，證明將CAR-T 療法的應用擴展到經典型B 細胞惡性腫瘤之外的可行性。

CAR-T 治療達到完全緩解后部分患者出現疾病復發，這可能是由于抗原逃逸和/或腫瘤微環境對CAR-T 的 抑 制 作 用。Ramos 等［30］對CAR-T 治療后復發患者進行腫瘤組織活檢發現CD30 仍有表達，說明復發主要是由于霍奇金淋巴瘤的高度免疫抑制性腫瘤微環境；此外該研究發現部分復發患者對免疫檢查點抑制劑（immune inhibitor of checkpoint，CPI）治療有反應。未來可以進一步研究靶向CD30 的CAR-T 和CPI 組合能否延長完全緩解的持續時間。

3 小 結

化學治療、放射治療、自體造血干細胞移植、利妥昔單抗、靶向CD19 的CAR-T 療法使得淋巴瘤的治療取得很好的療效。然而，部分淋巴瘤因缺乏CD19/CD20 靶點、較低的化學治療敏感率和較高的復發率等原因，整體預后較差，對于這部分腫瘤CD30 是一個替代治療靶點。與標準化學治療方案相比，BV 聯合化學治療已經在CD30 陽性淋巴瘤的治療上表現出優勢。但是從靶向CD30 的抗體偶聯藥物發展到BV 仍然有很多問題需要解決，如BV 的耐藥機制、不良反應及BV 治療后腫瘤復發。靶向CD30 的CAR-T 療法部分延長了BV治療后患者的PFS 期和總生存期，但為進一步提高復發或難治性淋巴瘤患者的PFS 率和總生存率，仍需要不斷地探索新靶點和解決當前CD30 靶向治療存在的問題。