半乳糖凝集素-3在心臟疾病中的表達及其臨床意義

劉芝達 方敏 趙祖琴 李雪峰

（牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157000）

隨著社會水平的不斷發展和醫療水平的提高，我國逐漸進入人口老齡化階段，心力衰竭（HF）的患病率也逐步上升，據報道，40歲或以上的患者一生中有1/5的風險發生HF[1]，其中65歲及以上的HF患者中，大約25%的患者會在其出院后30 d內再次入院。在心力衰竭的診斷后，近60%的男性和45%的女性將在5年內死亡[2]。因而HF的早期診斷及治療正在成為我國心血管疾病領域的重要公共衛生問題[3]。HF中可見多個調節軸受損，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、交感神經調節、神經激素調節和心肌牽張反應等。而近期的研究指出，心肌纖維化是心力衰竭的發生發展中最重要的病理生理過程之一。半乳糖凝集素-3（Gal-3）在正常心臟組織中幾乎不表達，而在心肌損傷的情況下，受損傷的心肌形成心肌瘢痕，Gal-3可由心肌瘢痕組織分泌，進一步促進心肌纖維化和心功能障礙。Gal-3也與心衰患者的心臟重塑有關，從纖維化組織分泌的Gal-3現已被確定為心衰死亡的最佳獨立預測因子[4-5]。

1 半乳糖凝集素-3的臨床意義

在成年人中，Gal-3廣泛分布于造血組織、胸腺、淋巴結、皮膚、呼吸道、消化道、生殖道和尿道[6-7]。生理情況下，其具有多種生物學功能，包括信號轉導、基因表達調控、細胞間相互作用以及細胞與細胞外基質之間的交換[8]。Gal-3的基線表達隨組織類型和組織成熟度不同而不同，它的水平在不同組織中是可變的，并且其在不同組織中的表達也是可誘導的。而Gal-3的血清水平也與多種疾病也有關，其在慢性炎癥中發揮重要作用，其包括心臟疾病、腎臟疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、神經退行性疾病和各種腫瘤疾病等[9]。

1.1 半乳糖凝集素-3與心肌纖維化

根據先前的研究，射血分數降低型心衰（HFrEF）、射血分數中間值型心衰（HFmrEF）、射血分數保留型心衰（HFpEF）中，其各類型的患者之間存在不同的生物標志物譜。HFrEF更多的是以心肌牽張為主，患者血清中升高的生物標志物主要為B型利鈉肽（BNP）、腎損傷分子-1（KIM-1）、肌鈣蛋白-I（TnI）、紅細胞和血紅蛋白。在HFmrEF中，其標志物與炎癥和心肌牽張均相關，包括血紅蛋白、紅細胞、BNP、Gal-3、內皮素-1和syndecan-1。而在HFpEF中，其主要的生物標志物以炎癥為主，如hsCRP、ST2、cystatin C、Gal-3等。在心力衰竭的發生發展中，心肌纖維化是其最重要的病理改變，其特征改變為心肌細胞肥大、炎癥、細胞外基質生成增加和心肌細胞死亡。在正常的心臟組織中，Gal-3的表達水平非常低，而心肌一旦損傷時，Gal-3的誘導表達會迅速增加，其持續的過度表達會導致心肌纖維化[10]。Gal-3可激活靜息的成纖維細胞轉化為產生基質的成纖維細胞，并加劇內皮細胞損傷，這促使心臟重構和功能障礙[11-12]。在劉云[13]等的大鼠實驗中觀察到，持續心包內灌注Gal-3可顯著增加轉化生長因子-β（TGF-β）表達和Smad-3磷酸化，并誘導心肌纖維化和心肌肥厚。這證明了Gal-3在心肌纖維化的發生發展中扮演了重要的角色。在心肌、成纖維細胞和巨噬細胞的細胞外基質中有Gal-3的主要結合位點。Gal-3在損傷部位被釋放，激活靜息的成纖維細胞，使其成為產生基質的成纖維細胞。Gal-3在成纖維細胞活化的過程中的作用主要包括增加細胞骨架蛋白（如I型膠原）的合成，抑制基質金屬蛋白酶的活性等，這表明Gal-3參與了心肌纖維化過程的啟動和發展。心肌纖維化后的一系列變化將會造成心室重塑，重塑后的心臟其收縮、舒張功能將下降，心律失常發生率、心力衰竭發生率、因心衰再住院率及死亡率均會上升。

1.2 半乳糖凝集素-3與醛固酮

醛固酮是腎上腺分泌的一種類固醇激素，其主要作用為調節機體鹽和液體的穩態。其在心臟疾病中扮演的角色已在近40年被廣泛研究，而近期研究發現，醛固酮引起的炎癥和纖維化反應需要Gal-3的參與。而在接下來的研究中也證實了，Gal-3與醛固酮相關的致死性心血管事件的風險有顯著的相互作用。Gal-3似乎可以通過升高血漿醛固酮濃度來增加的CV死亡風險[14]。在原發性醛固酮增多癥患者中觀察到對心肌炎癥和纖維化的易感性增加，表明醛固酮可能誘導Gal-3分泌。隨著對于Gal-3與血漿醛固酮之間的關系與心血管疾病之間相關性的研究的進展，我們也意識到盡早應用醛固酮受體拮抗劑對減緩心血管疾病發生發展，改善患者預后可能是有極大意義的。

1.3 半乳糖凝集素-3與心律失常

心房顫動（Atrial fibrillation，AF）是目前臨床最常見的心律失常類型，同時也是缺血性腦卒中、心力衰竭最主要的原因之一。AF常發生在器質性心臟病，尤其是心房增大的患者中。發生AF時，心房存在解剖的變化，這些變化包括拉伸、重塑、炎癥、氧化應激和纖維化。其中炎癥和心臟纖維化被認為是AF發生和維持的主要因素。據報道，即使進行復律后，AF的復發率仍很高（71%-84%）[15]。而研究發現血漿Gal-3濃度升高與導管消融后AF的發生和復發呈正相關[16-17]，也就是說血漿Gal-3水平越高，AF的復發率就越高。AF的進展與患者死亡率、致殘率的增加以及不良心血管結局顯著相關。在一項為期3年的研究中發現，病情進展的AF患者的血清Gal-3水平高于非進展的AF患者，且在調整了其他潛在的混雜危險因素后發現血清Gal-3濃度與AF進展顯著相關[18]。這證明了Gal-3在房顫的發生發展以及預后中扮演了重要的角色。而近期的一些研究也提出了心臟炎癥和氧化應激可能是AF患者纖維化通路發展的關鍵因素。而對于其他類型的心律失常與血清Gal-3水平的關系，現階段的研究尚存在爭議。因為Gal-3引起的心肌纖維化造成的心臟結構重構的作用，目前的研究是相對明確的，但其是否在電生理重構中扮演重要角色尚且不明確。在一個Gal-3基因敲除的大鼠實驗中觀察到，Gal-3基因的缺失對室性心動過速（VTAs）的嚴重程度并沒有明顯影響[19]。而在另一項缺血性擴張性心肌病實驗中卻觀察到，Gal-3可能預測缺血性擴張型心肌病患者心律失常風險，并可能進一步改善缺血性心肌病患者的風險分層[20]。因此，對于Gal-3是否在其他特定類型心律失常的發生中起到作用，或其是否有判斷嚴重程度及預后意義，尚且需要進一步研究與探討。

1.4 半乳糖凝集素-3與急性冠脈綜合征

Gal-3在急性冠脈綜合征中，可能扮演著三個重要的角色：（1）其活化后直接參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。單核細胞來源的巨噬細胞是與動脈粥樣硬化病變相關的主要炎癥細胞，而Gal-3是活化巨噬細胞的組成性標記物。在多個研究中發現，Gal-3在高膽固醇血癥動物的主動脈和人類動脈粥樣硬化病變中過表達，因此，Gal-3可被認為是急性冠脈綜合征患者的罪犯血管的潛在生物標志物。且在Gal-3基因敲除的小鼠中研究中觀察到，即使已經建立了促纖維化干擾，心臟和血管重構等模型，但在這些小鼠中幾乎沒有觀察到動脈粥樣硬化[21-24]，這表明Gal-3可能在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中扮演了重要的角色。（2）其作為炎癥因子，可誘導動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性。研究表明，在炎癥組織環境中，Gal-3調節炎癥和免疫反應，可能促進包括淋巴細胞和巨噬細胞在內的免疫細胞的活化，從而會導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩定，進一步激活巨噬細胞的泡沫細胞的形成。在一個實驗中觀察到越不穩定的病變處，顯示出更強的Gal-3信號[25]。此外Gal-3還能使血管平滑肌細胞去分化，并促進斑塊的易損性和急性冠脈綜合征的發生。因此抑制Gal-3不僅能減少斑塊體積和M2巨噬細胞活化，還能減少斑塊的不穩定性。（3）血小板活化及其引起的血管內血栓形成是急性冠狀動脈綜合征的特征性過程，而血小板高反應性是導致動脈血栓事件發生率和死亡率增加的重要危險因素。Gal-3可結合并激活Dectin-1，使脾臟酪氨酸激酶磷酸化，從而增加Ca2+內流、蛋白激酶C激活和活性氧產生，從而調節血小板高反應性，從而促進急性冠脈綜合征的發展進程。

另外，在急性冠脈綜合征患者中，高Gal-3的患者表現出更多的炎癥，他們也會發展成更大的梗死，進而降低左室射血分數。在急性冠脈綜合征患者中阻斷Gal-3不僅可以逆轉動脈粥樣硬化過程，還可以減緩心力衰竭的發展和進展。

2 總結

BNP及NT-proBNP對于射血分數降低型心衰的診斷已非常明確，但其對于射血分數保留型心衰的診斷欠敏感，并且對于心衰的危險分層及預后，Gal-3可能更具有意義。臨床上對于心肌纖維化的診斷，心臟核磁因其高昂的價格不能作為常規篩查，而心肌活檢作為一項有創性檢查，尚不能普及，因此Gal-3可能是一種無創且臨床易獲取的識別早期心肌纖維化的一個指標。值得注意的是，與其他已建立的新型心血管生物標志物（如NT-proBNP、GDF-15、ST2）相比，Gal-3的生物學變異性較低，血清Gal-3濃度可能與其他心血管疾病危險因素之間的相關性更強。目前對于Gal-3研究已經到達靶向藥物階段，但仍在繼續研究中，具體療效尚未確切，其中修改后的柑橘果膠（MCP）是目前研究中效果最好的果膠，有報道稱MCP可阻斷Gal-3誘導的作用，從而預防急性腎損傷、急性肝損傷和肺纖維化[26-28]。此外，它還能阻斷醛固酮誘導的腎臟和心臟纖維化[29]。因此，在未來的研究中，如果能夠直接靶向Gal-3的治療，則可能成為未來預防和治療心血管疾病的主流策略，大大提高心血管疾病的治療效果，并降低因各種心血管疾病的住院率，為提高生存質量及生存率提供可能。