小腦結構與功能磁共振成像在帕金森病中的研究進展

程秀，張鵬飛，王俊，王瑾，李佳辰，李潔，張靜

作者單位：1.蘭州大學第二醫院核磁共振科,蘭州 730030；2.蘭州大學第二臨床醫學院,蘭州 730030

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種累及多系統的α-突觸核蛋白病，影響全球數百萬人，患病率隨著年齡的增長而增加，預計到2030年，其患病率將翻倍[1-3]。組織病理學研究表明[4]，在PD初期高達70%的多巴胺能神經元已經丟失，因此，尋找PD敏感性神經影像生物標志物有助于PD的早期診斷和干預，是PD防治策略的當務之急。此外，PD患者存在廣泛的運動與非運動癥狀，傳統的神經病理機制并不能解釋此現象。而越來越多證據表明，PD在發生發展的過程中，小腦局部存在路易小體的沉積[5-6]，小腦-丘腦-皮層(cerebellum-thalamic-cortex，CTC)環路存在連接的改變[7]，且不同運動亞型PD患者小腦的結構與功能MRI也存在不同的改變，這些改變一方面有助于我們更好地了解PD的病理生理機制和其廣泛的運動與非運動癥狀，另一方面有望幫助我們找到早期診斷PD的敏感性神經影像生物標志物。

1 小腦在帕金森病中的作用

既往多項研究表明，小腦在PD 發病機制中發揮著重要作用[8-9]。近期研究也提示小腦局部存在路易小體的沉積，特別是小腦深核及鄰近的白質纖維束，而小葉沉積較少[10]。另外，小腦中也存在多巴胺能受體，接受來自基底神經節的多巴胺能投射，這些多巴胺能神經元的變性會引起小腦活動的改變[9,11]。此外，小腦在運動控制和認知中起著關鍵作用，小腦周圍小葉主要控制手和腳的運動，中線結構如蚓部主要調節步態和平衡，前葉(小葉Ⅳ、Ⅴ)和后葉(小葉Ⅵ、Ⅷ)，參與精細運動的調控[12]，而認知過程主要涉及小腦的后部區域[13-14]。PD患者存在運動障礙、認知功能減退，因此在PD 發展的過程中，涉及小腦結構與功能的改變。

由于紋狀體多巴胺的丟失，PD的病理生理機制和治療主要集中在基底節-丘腦-皮層通路[15]，而小腦常被忽視，但是基底節神經元變性并不能充分解釋PD廣泛的運動與非運動癥狀，提示可能涉及其他的腦區。多項研究證實，小腦與基底節一起參與形成PD廣泛的運動與非運動癥狀[16]，同時小腦與其皮層連接的改變也會影響運動與非運動癥狀[9]。先前的PD成像研究也表明黑質-紋狀體多巴胺缺乏與運動遲緩/僵硬相關性最好，但與震顫無明顯的相關性，而小腦、CTC環路在PD震顫中發揮著重要作用[7,17]。此外，研究表明，小腦在特發性震顫、PD震顫和肌張力障礙性震顫的病理生理學中均發揮著關鍵作用[18]。而Workman等[19]研究發現，經顱直流電刺激小腦可明顯改善PD患者的平衡。且既往研究表明，在多種神經退行性疾病中小腦均有受累，包括AD、肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，FTD)、多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)、進 行 性 核 上 性 麻 痹(progressive supranuclear palsy，PSP)等[20]。綜上，越來越多的證據支持小腦在PD中扮演著非常重要的角色，但是小腦在PD中的具體作用機制仍然是不清晰的。

2 結構磁共振成像在帕金森病中的研究進展

2.1 基于體素的形態學測量

結構MRI 具有幫助研究神經影像生物標志物的潛力，其中基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)便是一種省時且自動化的工具，已成為研究局灶性腦結構差異的成熟技術，被廣泛運用于分析多種疾病的形態學變化。在小腦中已經觀察到某些與PD 相關的形態學變化，如右側小腦小葉灰質體積減小，左側小葉明顯萎縮[21]。O'Callaghan 等[22]研究發現，小腦不僅存在萎縮[雙側小葉Ⅰ-Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ(CrusⅠ)、Ⅶ(Crus Ⅱ)、Ⅶb、Ⅷa、Ⅷb，右側小葉Ⅴ和蚓部]，而且萎縮形式影響小腦內和小腦-皮層之間的功能連接(functional connectivity，FC)模式。另外Cui 等[23]使用基于VBM 和感興趣區(region of interest，ROI)研究發現，PD 患者小腦同樣存在多灶性皮層及皮層下萎縮，與李科等[24]的研究一致。此外研究發現，對于PD不同運動亞型患者，小腦易存在不同的萎縮形式，但目前相關研究較少，如Rosenberg-Katz等[25]研究發現，姿勢不穩步態障礙型PD (postural instability and gait disorder，PIGD-PD)患者的小腦皮層灰質體積低于震顫為主型PD (tremor-dominant，TD-PD)患者。而Lopez 等[12]發現，PD 患者小腦小葉Ⅵ體積減小，且小葉Ⅳ與靜止性震顫和總震顫程度呈正相關，強調了小腦在震顫中的作用。以上研究表明，PD患者的小腦存在形態學改變(萎縮)，而且不同運動亞型的患者小腦存在不同的萎縮模式，但是目前相關研究報道較少，分析原因，一方面可能是由于PD 患者高度的臨床異質性，不用運動亞型的PD患者存在收集困難，另一方面可能是由于PD患者運動亞型的分型需要專業的人員，以及PD 患者往往以靜止性震顫為著，PIGD-PD亞型本身較少等。未來可能需要我們針對PD 不同的運動亞型去研究，希望從小腦形態學的改變去了解PD運動癥狀的異質性。

2.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)的一種變體，利用水分子的各向異性程度和體素內的結構取向在微觀水平上測量和評估纖維束的方向、位置和微結構的完整性[26]。Luo等[7]利用DTI 研究發現，與非TD-PD 患者相比，TD-PD 患者CTC 環路的多個白質纖維束的平均擴散系數(mean diffusivity，MD)和軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)均增加，他們認為CTC 環路白質纖維束微觀結構的改變是TD-PD 患者的病理生理機制之一。而Barbagallo 等[27]研究發現，皮質-基底節通路結構連接的改變主要發生在非TD-PD 而不是TD-PD 患者，他們認為這些解剖結構的差異可能部分解釋PD 患者的臨床異質性。此外，余健敏等[28]研究發現，無論是震顫組、還是強直組的PD 患者，小腦齒狀核的各向異性分數(fractional anisotropy，FA)均下降，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值均升高，他們認為小腦齒狀核參與了CTC通路，并且在TD-PD患者中發揮著重要作用。以上研究表明，PD患者小腦的白質纖維束存在改變，涉及小腦內和小腦-皮層的多個環路，其中CTC環路在PD震顫中發揮著重要作用。目前為止，已有大量PD相關的DTI的研究，但是其中與小腦相關的DTI的研究較少，且均存在樣本量少、缺乏多中心的聯合、縱向研究極少等相關問題，未來可能需要我們進行大樣本、多中心聯合以及縱向研究。

2.3 軸突定向彌散和密度成像

軸突定向彌散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)是一種新興的基于磁共振擴散成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)的顯像方法，通過模擬腦組織三區模型來探測神經突(即軸突和樹突)微觀結構，評估神經軸突和樹突微結構的復雜程度，從而反映神經纖維的形態學信息[29-30]。產生3個計量學指標[31]，分別是量化細胞外液體積分數的各向同性體積分數(isotropic volume fraction，VISO)以及描述細胞外液作用去除后細胞內軸突彌散的取向彌散指數(orientation dispersion index，ODI)和軸突密度的細胞內體積分數(intracellular volume fraction，VIC)，在國外已被廣泛應用于中樞神經系統疾病的研究[32]，目前有關PD 的研究，大多數重點關注的是黑質致密部與基底節的變化[29,33-34]，而小腦的相關報道較少。馬東輝等[35]利用NOODI 技術研究發現，與健康對照者(healthy contrast，HC)相比，PD 患者左、右側齒狀核、小腦白質的VIC 值，及左、右側齒狀核的ODI值均減低，而左、右側小腦白質的ODI值卻增加。NODDI 技術可以反映PD 患者小腦微觀結構的變化，其參數值有望作為PD 患者的評估指標，但NODDI 目前尚未應用于PD 不同亞型之間的比較。目前為止，PD 相關的NODDI 研究仍然處于初級階段，相關的研究仍然較少。分析原因，一方面可能是由于NODDI 作為MRI 的一種新技術，還未廣泛運用于臨床；另外一方面，可能是由于NODDI采集時間過長，PD患者本身耐受性較差，數據采集比較困難等原因所致。

3 fMRI在帕金森病中的研究進展

3.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是一種非侵入性技術，通過測定目標體素內特定組織代謝物在不同頻率處的頻譜信號評估其濃度。由于代謝異常早于結構性改變，故MRS 可為神經系統疾病的早期診斷和監測提供有效幫助[36]，已被廣泛運用于評估中樞神經系統的病變。越來越多證據表明PD 患者神經遞質的改變超出了多巴胺系統，涉及多種神經遞質系統的退化及失調[37-39]。如去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿、r-氨基丁酸(γ-aminobutyrate，GABA)和谷氨酸系統等，這些系統與非運動癥狀相關。如認知功能障礙可能歸因于這些非多巴胺能神經遞質的失調[40]。目前，已有大量關于PD 的MRS 研究報道，但是較少有研究上述神經遞質在小腦的具體改變。Piras 等[40]研究發現，在PD 患者中，小腦平均GABA 水平升高與Stroop 文字-顏色測試(Stroop Word-Color Test，SWCT)時間延長和錯誤干擾效應有關，而在HC中則相反，他們認為小腦GABA水平與PD患者過濾與任務無關信息的效率降低有關。此外，Klietz 等[41]對早期PD 患者的MRS 研究發現，PD 患者主要神經代謝物如氮-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、膽 堿(choline，Cho)、總 肌 酸(total creatine，tCr)、谷氨酰胺(glutamine，Gln)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)等的改變主要集中于額、顳、頂、枕葉，小腦的這些代謝物濃度在早期PD患者和HC之間差異無統計學意義。而Yu等[42]研究發現，與HC相比，PD患者小腦NAA/Cr、NAA/Cho、NAA/(Cho+Cr)明顯降低(P值分別為0.018、0.023、0.015)。目前，有關PD 患者的MRS 研究，大多數集中在皮層、基底節區[43]，有關小腦的MRS研究較少，而且相關小腦MRS的研究結果存在異質性。分析原因，可能是以下幾個方面：(1) MRS序列本身對噪聲比較敏感，且相關代謝物濃度在小腦內的含量本身較少；(2)代謝物濃度受ROI 選擇的影響，不同的ROI 對應不同的濃度；(3)不同的MRI采集和后處理技術；(4)受試者處于疾病的不同階段或分屬于疾病的不同亞型。因此未來需要更多的研究、更敏感的測量方法去證實PD患者小腦相關代謝物的改變。

3.2 磁共振灌注加權成像-動脈自旋標記

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)是一種先進的MRI技術，使用內源性對比劑估計腦血流灌注[44]。Liu等[45]使用ASL技術研究發現，晚期PD患者大腦皮質區呈低灌注，大部分小腦和皮質下區呈高灌注，且小腦灌注與MMSE評分呈顯著負相關(r=-0.58，P=0.009)，提示小腦過度灌注可能是認知代償的結果。而Erro等[46]研究發現，PD患者小腦的多個區域(包括Crus Ⅰ、Crus Ⅱ、右側小葉Ⅶb、Ⅷa、Ⅷb)灌注均降低。綜上，以往的大多數研究證實PD患者大腦皮質區呈低灌注，而有關小腦灌注的研究，結果并不一致[45]，分析原因，同樣可能是由于受試者處于疾病的不同階段或者分屬于疾病的不同亞型，以及不同的后處理技術，因此未來可能需要我們針對疾病的不同階段、不同亞型，去探究PD患者小腦的灌注模式。目前為止，很少有研究使用ASL對PD進行研究，而且大多數研究關注的是整個大腦或皮質水平的變化，有關PD患者小腦ASL的研究較少且結果存在異質性，因此小腦的灌注模式仍然是不清晰的。

3.3 靜息態功能磁共振成像

功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)現已成為研究PD患者自發性腦活動改變的普遍方法，它是基于血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)效應，利用人體自身內部血氧濃度的變化作為天然對比劑，反映腦組織局部活動的一種MRI技術，可分為任務態和靜息態。相較于任務態fMRI，靜息態fMRI (resting-state functional MRI，rs-fMRI)無需被試執行特定的任務，更適用于像PD患者這樣的特殊人群，如老年人群，存在運動癥狀(靜止性震顫、肌強直、運動遲緩等)，執行任務具有一定困難，故大多數研究者常常利用rs-fMRI方法探索PD可能的病理生理機制。常用的分析指標包括FC、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低 頻 振 幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)等。常用的分析方法包括獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和基于種子點的分析。

多項研究表明，小腦的病變通過小腦-皮層環路影響大腦皮層的活動，導致運動和非運動功能的缺陷，不同模式小腦-皮層環路的退化參與了PD的進展[47]。如Maiti等[48]研究發現，與無認知損害的PD 患者相比，認知受損的PD 患者小腦蚓部與前額葉皮層和前額葉背外側皮層之間的FC 減弱，他們認為小腦蚓部的FC 與PD 患者的認知障礙相關。另外多項研究發現，雙側小腦小葉Ⅰ至Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ感覺運動皮層的FC 增強，多數學者推測其可能是對抗運動惡化的代償性改變[9,48]。而Festini 等[49]研究發現，PD 患者在未服藥狀態時小腦-全腦與小腦-小腦的FC 增強，在服藥狀態時小腦-全腦與小腦-小腦的FC 減弱，且增加的FC 與認知與行為的改善相關。此外Baggio 等[50]研究發現PD 患者和MSA 患者紋狀體-小腦的FC 存在明顯差異，他們利用機器學習的方法對其進行分類，顯示出良好的分類效果(準確性74.19%)。另外研究發現，小腦是PD患者視空間執行和注意力的關鍵結構，如小腦小葉Ⅶ參與視空間執行相關腦網絡和注意力相關腦網絡[51]。另外研究表明，不同運動亞型的PD 患者，小腦具有不同的自發性神經元活動模式，如Chen 等[52]研究發現，與HC 相比，TD-PD 患者右側小腦后葉ALFF 值較高，PIGD-PD 患者小腦后葉和雙側殼核ALFF 值較低，而與PIGD-PD 患者相比，TD-PD 患者小腦后葉和雙側殼核的ALFF值較高，且雙側小腦后葉的ALFF值與震顫評分呈正相關，而雙側殼核的ALFF 值與PIGD 評分呈負相關，他們認為PD 患者運動亞型的神經基礎可能是小腦和殼核不同的自發性神經元活動模式所決定的。此外，Liu 等[53]研究發現，與無快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)的PD患者相比，有RBD的PD患者左側小腦的ReHo值明顯增加，且增加的ReHo值與睡眠行為障礙評分呈顯著正相關；另外他們還發現左側小腦與雙側枕葉、顳葉以及輔助運動區的FC 增強，故他們認為PD 合并RBD 的病理生理機制可能與左側小腦和視覺運動相關皮層異常的自發性神經元活動同步有關。綜上，PD 患者小腦的FC(小腦內部、小腦-皮層、小腦-全腦)存在確切的改變，小腦也存在異常自發性神經元活動，并且這些改變與運動、認知、睡眠功能的改變存在一定的關聯，但是目前的研究重復性較少且結果存在異質性，并沒有疾病特異的FC 及小腦自發性神經元活動模式的改變。因此，未來需要更多的研究去證實上述的觀點，進一步尋找疾病特異的FC以及自發性神經元活動改變的模式。

4 總結及展望

目前為止，人們對PD患者小腦結構與功能MRI改變的了解仍然有限，且對不同運動亞型PD 的研究主要集中在fMRI。另外，以往有關PD患者小腦的ASL、MRS研究結果存在較大的異質性，分析原因，一方面可能是由于不同的掃描機型和處理方法，另一方面可能是由于受試者處于疾病的不同階段或分屬于疾病的不用亞型。相信未來，隨著MRI 技術的不斷發展，我們可以進一步基于PD不同亞型、不同階段，進行大規模、多模態、多中心的研究，更加精確的量化PD患者小腦結構與功能的改變，幫助我們更好地了解PD的病理生理機制和其廣泛的運動與非運動癥狀，找到診斷PD的敏感性神經影像生物標志物。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。