顳葉癲癇患者小腦結構與功能改變的磁共振成像研究進展

李佳辰，劉光耀，黃文靜，李敏，程秀，李潔，張靜*

作者單位：1.蘭州大學第二醫院核磁共振科,蘭州 730030；2.蘭州大學第二臨床醫學院,蘭州 730030

癲癇是最常見的嚴重腦部疾病，是一種由于大腦神經元突發異常放電，導致短暫性大腦功能障礙的一種慢性疾病。在難治性局灶癲癇患者中，大約有1/4的患者在MRI上表現為陰性，其中最多見的是顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)[1]。TLE 致癇灶主要源于顳葉內側結構，腦電圖表現為顳區異常放電，約占成人癲癇病例的40%[2]，其機制尚未完全闡明，且病因復雜，癥狀性病因常見的有顳葉海馬硬化、感染性病變、顳葉皮質發育畸形顳區腫瘤等[3]。癲癇發作時常呈單純或復雜性局灶性表現，可伴有全身強直陣攣性發作。TLE患者隨著病程延長常表現為記憶力減退、認知障礙及情緒改變等[4]。TLE 會導致大腦結構及功能發生改變，小腦雖然相對于大腦皮層獨立存在，然而越來越多的研究證明小腦對于癲癇的成因有重要影響。一直以來，小腦被認為在控制機體運動行為方面發揮重要作用，近年來某些研究發現小腦也會影響非運動行為[5]，包括注意力、執行控制、語言、工作記憶、學習、疼痛、情緒和成癮等方面，神經影像學和神經心理學數據為這一觀點提供了有力的支持[6]。除癲癇外，小腦還關涉其他多種神經和精神疾病，包括共濟失調、肌張力障礙、特發性震顫、帕金森病、中風、多發性硬化癥、自閉癥譜系障礙、閱讀障礙和精神分裂癥等[7]。對于癲癇的小腦研究較少，然而小腦對于癲癇的意義重大，在癲癇發生明顯運動癥狀之前，就可以觀察到癲癇發作期間小腦神經元的改變[8]。小腦不僅僅被動參與了癲癇的發作，還可能是癲癇發作活動的驅動因素，TLE 與小腦之間存在雙向功能聯系。光遺傳學研究以及動物腦部電刺激試驗均能解釋通過調節小腦可以實現對癲癇發作強有力的抑制[9]。在動物實驗中使用光遺傳學的方法按需激發小腦深核中谷氨酸能神經元，成功地抑制了TLE發作[10]。不同的癲癇類型、病程長短及用藥情況也會影響大腦和小腦在結構與功能方面的改變，表現為腦結構及功能連通性的異常。一項關于難治性TLE的研究表明[11]抗癲癇藥物的使用導致右側小腦的微結構改變，表現為各向異性分數(fractional anisotropy，FA)增加及平均擴散系數(mean diffusivity，MD)減少。在抗癲癇藥物的使用對于癲癇患者腦影像的研究中[12]發現小腦的低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)發生改變，提示小腦作為癲癇內在受影響的區域，可能會成為有效治療靶點。先進的磁共振成像技術有助于確定癲癇患者大腦的結構和功能改變以及明確癲癇發生的原因和后果[13]。功能磁共振成像技術有先于結構而反映癲癇亞臨床階段功能改變的優勢，可以反映TLE患者腦功能連接及腦網絡改變；結構成像上，通過對三維等體素結構成像(sagittal three-dimensional T1 weighted images，3D-T1WI)數據處理可以發現腦體積、皮層厚度的改變，量化大腦結構信息；彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可構建白質纖維束，反映腦-小腦通路的變化，為癲癇狀態下小腦回路的改變提供了可視化的影像學證據。

1 TLE患者小腦結構研究

TLE患者小腦結構常常發生改變，其中小腦萎縮性改變在TLE 患者中比較常見，其病理機制是浦肯野細胞死亡、局部籃狀細胞和顆粒細胞損傷以及膠質增生[9]。大腦皮層及皮層下結構，包括基底節、丘腦、腦干及小腦等構成了癲癇的發放及傳播網絡[14]，腦細胞的損傷造成腦網絡的改變。小腦的改變也會反作用于癲癇的發生與發展，小腦病理學的改變為其結構與功能的改變提供了理論基礎。

1.1 小腦體積改變

TLE患者小腦結構常發生改變，最突出的表現是小腦體積異常。使用基于體素的形態測量學(voxel-based morphometry，VBM)分析方法對3D-T1WI進行分析，研究顯示[15]TLE患者存在海馬外彌漫性灰質萎縮，其中包括小腦體積萎縮，并且在縱向研究中還發現小腦的進行性萎縮現象。類似的一些研究均證實了TLE患者存在小腦萎縮現象[16-18]。另一項研究[19]從雙側大腦半球的角度切入，研究腦-小腦灰白質的體積，發現海馬硬化性TLE大腦和小腦灰質體積明顯不對稱，小腦與幕上結構聯系緊密。然而此前的研究都較為粗略地測量小腦體積而并未從小腦亞結構入手進行研究，2018年，Marcian等[20]從小腦亞結構水平對TLE患者進行小腦體積測量，發現TLE患者小腦蚓部體積增大。這一現象在動物實驗中得到證實，小腦蚓部靶向光遺傳學干預可抑制TLE小鼠模型中的自發性海馬癲癇發作[8]。小腦亞結構的體積改變可能與認知及癲癇發展情況有關，最新的研究表明[21]，難治性單側TLE患者的小腦小葉表現出不同的體積變化特征，對側小腦第Ⅱ小葉的灰質體積與癲癇持續時間呈負相關，與認知評分呈正相關。除了灰質體積，在小腦白質體積也發生了改變。研究表明新診斷TLE患者與慢性癲癇患者存在小腦白質體積減小，意味著小腦是與部分性癲癇的發展相關的易感結構[22]。小腦體積的改變是一種潛在的復雜機制，它的改變可能是癲癇發生的結果，也可能是癲癇發生的原因，而病程或抗癲癇藥的使用也會影響小腦形態結構改變。小腦分葉、分區作為更深層次的結構研究，在日后的研究中需結合臨床數據如認知情況分析及術前術后的病情評估，以期提供更豐富的信息。

1.2 小腦白質纖維束改變及白質網絡異常

在結構上，小腦主要通過多突觸通路與對側大腦相通：腦橋水平的輸入突觸和將來自小腦皮層的信息通過小腦深核傳遞到丘腦，最后傳遞到大腦皮層各個部分的輸出通道[23]。小腦對癲癇的作用最可能的機制源于浦肯野細胞的抑制作用及其對皮質區域的廣泛投射[24]。DTI 是一種針對大腦白質的無創性成像技術，通過DTI 技術，可以對大腦白質進行纖維束追蹤，分析白質纖維完整性以及在一定程度上反映白質損傷程度。Riley 等[25]的研究發現TLE 患者DTI 微觀結構機制的改變，即雙側小腦前葉FA 降低，而雙側小腦前葉完整性又與執行功能表現相關，會影響TLE 患者認知功能。在一項基于體素評分的Meta 分析中[26]，包括10 項關于局灶性癲癇的研究，其中TLE 研究一致地報告了胼胝體、小腦、鉤狀束和顳葉中的FA 值減少，FA 量化了白質中水擴散的方向，而小腦FA 值減少可能可能由小腦白質軸突的直接損傷或癲癇網絡白質部分傳播異常所致。癲癇患者小腦與大腦皮質之間聯系緊密，在一項對單側TLE患者白質網絡的研究中[27]，利用聚類分析的方法將全腦識別為14 個白質網絡，再計算白質網絡之間以及白質網絡與灰質之間的功能連接，結果發現小腦白質與大腦皮層之間的功能連接減少，意味著小腦與大腦皮層之間存在功能失調的相互作用。

除了小腦與大腦皮層之間的傳播通路外，小腦與海馬之間的相互作用也值得關注，有研究[28]使用概率約束球形反卷積纖維束成像報告了連接海馬和小腦的直接白質束；Watson 等[29]使用狂犬病病毒作為小鼠的逆行跨神經元示蹤劑，發現背側海馬體接收來自小腦不同區域的輸入。這些證據表明功能完整的小腦-海馬之間存在解剖學上的聯系以及行為過程的同步性，它們之間的相互作用是正?；顒颖匦璧?。然而，小腦在解剖學和生理學上如何與海馬結合形成特定環路以維持這種交流仍然未知。有研究通過小鼠TLE 模型，揭示了癲癇發作期間小腦與海馬之間存在動態相互作用，SPECT表明小腦中的血流量顯著增加，并且在長期癲癇持續狀態后，在海馬和小腦中都觀察到神經元細胞丟失[30]。最近的一項研究[31]發現靶向激活小腦頂核可抑制海馬異常放電從而抑制TLE 發作。未來研究的目標是探求小腦如何在個體水平上影響海馬體，此外還需要繪制這些大腦區域之間的完整解剖通路。

2 TLE患者小腦功能研究

在靜息狀態下,人類的大腦仍然存在著功能活動，即自發性的神經元活動，而神經元活動伴隨著局部腦血流的增加，導致局部血氧水平改變，繼而引起血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)信號發生改變，基于此原理的靜息態功能磁共振成像被廣泛應用于中樞神經系統疾病的網絡機制的研究[32]。TLE患者在腦微觀結構上的損傷，也導致了局部神經元的代謝及腦組織灌注異常。

2.1 小腦功能連接及網絡改變

小腦與大腦皮層的多突觸連接結構使得小腦通過不同的途徑以不同程度的強度連接到大腦皮層的多個區域，有試驗[33]對于小腦深部核團與大腦皮層進行靜態與動態功能連接的研究發現伴全面性強直陣攣的TLE 患者小腦齒狀核與大腦多個腦區之間存在功能連接的改變。小腦通過多種途徑影響各種下游靶點，而被破壞的小腦-大腦途徑可能導致TLE 認知受損以及癲癇發生和癲癇活動傳播的調節。

TLE 發作形式復雜，常伴有運動癥狀，基于種子點的大腦功能連接(functional connectivity，FC)分析揭示了小腦-大腦FC的破壞。有研究通過對右側TLE患者小腦齒狀核進行體素分析來研究小腦-大腦網絡的功能網絡[34]，結果發現齒狀核與大腦運動皮層的FC 發生改變，小腦-大腦功能網絡遭到破壞，并且右殼核和右小腦第Ⅴ小葉(與運動相關的小腦皮層)之間出現FC強度降低，這可能是其運動癥狀產生的原因。

小腦除了在TLE 運動功能異常中扮演重要角色外，也參與機體的認知功能改變。前額葉是主要的執行結構，小腦第I小葉與前額葉皮層相連，參與高級認知功能，特別是執行控制功能。文獻[35]發現右側TLE 患者小腦第Ⅰ小葉與頂下小葉FC增加，從而影響執行網絡，這可能是對TLE 患者執行功能障礙產生的補償作用。除了在執行控制網絡方面的影響以外。對TLE患者小腦在警覺網絡中的改變也有所研究，而警覺性是認知的一項重要的子功能，Zheng 等[36]發現在TLE 患者注意力網絡測試的fMRI 研究中，小腦激活較正常對照組下降，提示警覺網絡損傷。另一項研究通過全腦體素FC 分析提取丘腦靜息態功能腦網絡，發現右側TLE患者丘腦與雙側小腦FC減低，也提示患者內在警覺性降低[37]。有研究[34]使用注意力網絡測試評估了患者的注意力功能，結果表明致癲癇灶同側的小腦-大腦功能網絡被破壞，進而導致TLE 患者的注意力缺陷受損。這在另一項研究中得到證實，即右側TLE 患者存在異常的大腦活動以及腦-小腦功能連接異常[38]，其原因可能是注意力缺陷的代償，說明了小腦在TLE 患者中的代償作用。在伴認知障礙的TLE 患者中，小腦也扮演著重要的角色。有研究觀察到包括小腦在內的部分腦區異?；顒?，可能是機體的失代償造成的[39]。Hu 等[40]研究發現部分性癲癇患者右側小腦前、后葉的局部一致性降低，可能是癲癇放電后神經網絡和腦功能受損所致。而右側小腦半球損傷又會引起語言相關排序能力減低[41]，所以部分性癲癇影響小腦結構的改變，在臨床上可能會引起語言相關認知功能的減退。

功能腦網絡的改變進一步揭示了TLE 中小腦的激活。背側注意網絡(dorsal attention network，DAN)是指支持持續注意力和工作記憶的皮質區域網絡。一項關于小腦的fMRI研究表明[42]，背側注意力網絡的皮層節點與小腦腹側第Ⅶ/Ⅷ小葉附近的區域具有內在的功能連接，研究表明皮質小腦束的連通性，可以預測在視覺注意和視覺工作記憶任務期間受試者的小腦激活，小腦下部第Ⅷ小葉也有助于工作記憶能力，并且在某種程度上獨立于運動執行功能[43]。這些發現強烈支持DAN在功能上有一部分延伸到小腦的觀點，難治性TLE患者頻繁發病可能會損傷皮質并干擾DAN[44-45]，導致腦功能網絡連接的改變。除背側注意網絡外，小腦還參與TLE 默認模式網絡(default model network，DMN)的改變，正常人群中小腦蚓10 區與DMN 一同處于激活狀態。有研究證明[46]，小腦蚓10 區與右側背外側額上回間的功能連接增強，且與病程間呈顯著負相關。這說明默認網絡的異?；钴S會隨著病程的增長呈逐漸減弱的趨勢，而它并不是TLE 的最終結果，是TLE 發展中的一個變化過程。此外，癲癇活動可能會破壞網絡互動，并進一步影響信息交流。通過對TLE 皮層下喚醒系統和皮層網絡之間功能連接的研究[47]，研究者發現雙側小腦和后腦島的區域功能連接顯著增加，從小腦到前額葉皮層的抑制作用減弱，患者小腦到皮層的活躍的支配神經相對增加，呈現了癲癇活動的進展。這可能有助于癲癇終止、激活皮層下上行網狀激活網絡，最終導致皮層喚醒。這表明小腦與大腦皮層之間存在相互作用，并且在TLE中作為重要角色參與了網絡的調控。

目前對于TLE 患者的大腦網絡變化的研究廣泛，最近的一項研究[48]將圖論與先進的機器學習的方法相結合用來識別TLE患者靜息態磁共振腦網絡的變化，助于對TLE患者與健康人腦網絡進行分類，在與支持向量機結合的多個子網絡中，小腦網絡的分類準確率最高，發現TLE 組小腦網絡樞紐數量及節點效率增加，這可能表明小腦在TLE 發展過程中的自我調節作用，也說明小腦在TLE中扮演重要角色。

總之，這些結果表明復雜的認知功能需要廣泛和相互協調的網絡。皮層和皮層下重要區域之間的斷開會損害信息傳遞，從而導致TLE 的認知障礙。腦網絡概念的引入便于更好地理解癲癇患者腦結構改變。這種無創的反映機體異常腦功能的成像技術提供了異常腦區的信息，但大腦區域之間連接的本質是具有不確定性的，并且會隨著時間推移與認知狀態的改變而發生變化，在未來研究中應使用動態功能連接的方法構建腦網絡，并且隨著機器學習方法在腦影像的應用，在對于TLE 腦網絡的識別及個體水平預測、術前對于功能區的保護方面以及對于癲癇病理生理機制的探究和癲癇患者耐藥性用藥的研究提供方向。

2.2 小腦灌注改變

癲癇患者發作期間伴隨著腦細胞的不規則放電，神經元細胞的耗氧量及周圍組織的灌注及代謝情況將發生改變。動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)以自由擴散的水作為內源性對比劑，非侵入性地評估腦血管生理學，評價組織灌注水平，可以無創定量測量腦血流量。ASL在癲癇病中的應用主要有致癇灶的檢測[49]、TLE 偏側化顯示[50]以及腦部異常灌注區域與癲癇病理生理相關性研究。然而目前對于癲癇患者小腦ASL 灌注研究仍較少，且主要以單光子發射計算機斷層掃描研究居多，多項研究[51-53]觀察到TLE患者發作期間小腦灌注異常，一項來自日本的研究[54]，對比了ASL與氟18標記脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描(18F-FDG-PET)在TLE 中的灌注成像，FDG-PET和ASL在TLE中存在相似和不同的區域分布，反映了腦血流和代謝的區域匹配和不匹配情況，但是研究中對于小腦區域卻沒有體現灌注的異常。Galazzo 等[55]利用ASL 進行預處理，構建基于ASL 的大腦的FC，結果提示耐藥性TLE 患者默認模式網絡與小腦功能連接減低，以及半球間功能連接障礙。此外，Lee等[56]利用ASL構建TLE患者的腦功能網絡，結果顯示以ASL構建的功能網絡較DTI構建的結構網絡，能更顯著的反映腦網絡的連通性改變。ASL與BOLD互補的功能連接分析以及腦網絡的構建為表征這種“網絡疾病”的病理機制提供新的見解。

ASL技術作為一項無創性評估組織灌注情況的新技術，具有較高的研究價值與應用前景，但其對于大腦灌注的魯棒性不如FDG-PET，且目前的研究成果較少，未來需要優化ASL 方法，來提高灌注敏感性，為臨床及科研提供更多信息。然而ASL 作為一種直接測量大腦灌注的方法而非間接基于腦細胞血氧水平反映大腦活動的方法，使得基于ASL 進行大腦功能連接及腦網絡的構建成為一種未來研究TLE 的新方法，為揭示TLE病理生理機制提供新方向。

3 展望與總結

TLE 發作形式多樣、病理機制復雜，臨床上對于癲癇識別以及探究其發病機制以期對癲癇患者提供個體化治療是至關重要的。未來需要多中心、前瞻性、大樣本的影像學研究與臨床數據相結合，探索小腦在TLE中的作用以及小腦對于TLE發生發展的重要意義，進一步研究小腦與大腦通路以及小腦與海馬之間的關系。隨著人工智能的快速發展，未來將機器學習方法應用于磁共振腦成像技術將成為一種必然趨勢，今后的研究方向可利用機器學習與磁共振結構或功能數據相結合的方式構建腦網絡，探究小腦在全腦發揮的作用以及與臨床癥狀學以及認知、情感改變之間的關系。

綜上所述，對于TLE 這樣一種涉及全腦的網絡疾病，VBM以及DTI 等結構成像，可以反映TLE 中小腦體積萎縮，白質微觀結構及白質纖維束的異常改變，揭示癲癇活動在小腦的傳播異常的原因；功能成像技術對于小腦活動的改變和小腦與全腦其他腦區的聯系以及小腦網絡構建具有重要作用，這些小腦的功能改變與認知、情緒以及語言改變等方面聯系緊密。ASL 作為一種無創的便捷的反映腦灌注的磁共振技術，揭示TLE 發作過程中小腦的灌注改變以及與腦功能結合反映小腦的異常改變。多模態的磁共振成像技術對于TLE 相關腦結構、腦功能、腦灌注以及腦網絡的探索具有重要意義。這些技術的應用能夠為患者的病情評估、手術適應證及用藥治療等提供更多有價值的信息，指導臨床診斷及治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。