Treg 細胞對腫瘤微環境的作用研究進展*

何熠杰 張敏

西藏民族大學醫學部生命科學高校重點實驗室 陜西咸陽 712082

近年來，隨著社會和科技的發展，健康已成為廣泛關注的焦點?？v觀人類疾病譜，惡性腫瘤發病率和死亡率位居前列，嚴重威脅人類健康。腫瘤是以基因表達調控異常和細胞異常增殖為特征的多基因病，是一個多因素、多階段、多環節的逐漸發展過程，涉及細胞自身變化及外界因素兩方面。腫瘤細胞具有無限增殖、抗凋亡、浸潤、轉移、藥物抵抗等特征。腫瘤微環境為適宜腫瘤生存的內環境，能支持腫瘤生長，有助于腫瘤浸潤和轉移[1]。腫瘤微環境中Treg 細胞抑制免疫細胞活化，下調抗腫瘤免疫，發揮免疫抑制作用，介導腫瘤免疫逃逸[2]。

1 腫瘤微環境與Treg 細胞

腫瘤微環境是1989年Paget[3]在“種子和土壤”學說中提出的概念，腫瘤微環境作為“種子”（腫瘤細胞）生存的“土壤”，為腫瘤生長和轉移提供營養和物質基礎。腫瘤微環境中存在一類具有免疫抑制功能的 CD4+效應T 細胞亞群，即Treg 細胞。Treg 細胞能夠抑制自身反應性T 細胞和B 細胞活化，是維持免疫平衡和耐受的關鍵細胞。Treg 在腫瘤微環境中大量浸潤，不僅能夠抑制腫瘤免疫，還能夠促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[4]。Treg 細胞產生于胸腺、骨髓、淋巴結及外周血，經CCL22 與受體結合，遷移至腫瘤微環境[5]。在腫瘤免疫逃逸過程中，Treg 細胞分泌TGF-β、IL-10 和IL-35，下調抗腫瘤免疫，抑制DC 抗原呈遞、CD4+輔助T 細胞（Th）功能和產生腫瘤特異性CD8+細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）。研究表明，表達TNFRSF 家族基因的Treg 細胞有助于腫瘤免疫逃逸并促進腫瘤發展[6,7]。Treg 細胞表達CCR8 與多種癌癥不良預后相關[8,9]。CCR8 促進Treg 細胞的抑制功能，阻斷CCR8 信號可能有助于消除對CTLA-4 的抑制作用，抑制腫瘤生長。

2 Treg 細胞調節腫瘤微環境代謝

腫瘤微環境中能量代謝受多種信號通路調控,其中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路和mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信號通路在腫瘤細胞共同構成合成代謝和分解代謝過程開關[10]。通常mTORC1 通路處于異常激活狀態,AMPK 通路處于抑制狀態。能量充足時，mTORC1 通路激活,促進糖酵解、核酸合成及谷氨酰胺代謝,激活膽固醇調節元件結合-1(SREBP-1)通路，增加脂質合成,促進合成代謝。SREBP-1 c作為脂質合成關鍵轉錄因子，異常激活導致脂質合成過多[11]。能量缺乏時,AMPK 通路激活,抑制SREBP-1 通路及糖酵解,促進氧化磷酸化與分解代謝。Treg 細胞代謝受TLR（Toll 樣受體）信號通路和Foxp3 動態調節。Treg 細胞表達TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和TLR8，通過TLR 模式識別增強GLUT1（葡萄糖轉運蛋白1）表達，促進糖酵解。Foxp3 抑制糖酵解和myc 基因表達，增強OXPHOS（線粒體內膜呼吸鏈復合物）,促進Treg 細胞分解與NADH 氧化[12]。Foxp3 缺乏導致mTOR2 信號轉導失調，增強有氧代謝。

3 腫瘤微環境中Treg 細胞調節的信號分子及通路

3.1 IL-33/ST2 通路

IL-33 為IL-1 家族成員，具有轉錄因子和細胞因子雙重功能,在多種細胞和組織中表達，包括成纖維細胞、上皮細胞和內皮細胞，特別是在粘膜組織中。ST2 為IL-33 受體，IL-33 與ST2L 結合，增強免疫細胞活化，促進細胞增殖及細胞因子分泌[13]。研究表明，Treg 細胞表達ST2L，IL-33 與其結合促進Treg 細胞增殖，發揮免疫抑制作用[14]。阻斷ST2L/IL-33 信號通路，負調節作用被抑制。ST2 的表達誘導Foxp3+Treg 活化及遷移，有助于Treg 細胞在腫瘤微環境中聚集。IL-33 與Treg 表面的ST2 結合后激活MyD88，使Foxp3+Treg 在體內大量擴增。IL-33 作用于Foxp3+Treg，刺激CD11c+DC 細胞產生IL-2，促進Foxp3+Treg 的增殖[15,16]。此外，IL-33/ ST2 途徑抑制Th17 分化。

3.2 PI3K 通路

PI3K-Akt-mTOR 信號通路對生長因子敏感，調節轉錄和代謝過程[17]，抑制腫瘤細胞凋亡，與腫瘤的發生、發展密切相關。PI3K 活性受10 號染色體(PTEN)上缺失的腫瘤抑制因子、磷酸酶和張力素同源物影響[18]。PI3K 信號參與細胞存活、增殖、分化和遷移等過程。Treg 細胞分化過程中PI3K 信號受抑制。AKT(蛋白激酶)的活化(pAKT)是PI3K/AKT 信號通路發揮作用的關鍵。mTOR 作為Treg 細胞分化與擴增關鍵性負調節因子。降低 mTOR 活性，促進Foxp3 表達與Treg 細胞增殖分化。mTOR 抑制劑阻斷 CD4+T 細胞分化為Th17 細胞，促進Treg 細胞生成[19]。mTOR 抑制劑通過PI3K-Akt-mTOR 通路增強Treg 細胞表達，抑制Th17 分化，促使Treg/Th17平衡向免疫耐受和Treg 方向轉變。

3.3 Hippo 通路

Hippo 信號通路是1995年在研究果蠅時發現的高度保守的生長控制信號通路，具有調控器官體積大小與平衡細胞增殖凋亡的作用[20,21]。Hippo 信號通路作用于Yes 相關蛋白(YAP)/(TAZ)，使TAZ 磷酸化。YAP 過表達激活細胞增殖。Hippo 信號通路中Mst1（蛋白激酶1）、Mst2（蛋白激酶2）下調或YAP 過表達及Sav1(核心激酶1)與肝癌發生有關[22]。Hippo 信號通路異常導致肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌等發生。Lin 等[23]發現肺癌中Lats1(磷酸化腫瘤抑制基因1)表達顯著下降，與腫瘤淋巴轉移分期(TNM)負相關。YAP 促進Foxp3 表達，增強Treg 細胞抑制功能。YAP 上調Activin 信號途徑，放大TGFβ/SMAD（Smads家族蛋白）激活在Treg 細胞中的作用。YAP 缺失導致Treg 細胞功能失調，喪失抑制抗腫瘤免疫能力。

3.4 wnt/β-catenin 通路

Wnt 信號通路參與多種腫瘤細胞增殖、分化及侵襲轉移等過程[24]。β-catenin 由1980年德國細胞生物學家WaltBirchmeier 研究細胞黏附分子E2 鈣黏蛋白相關分子時發現，主要由4 條通路構成:β-連環蛋白、T 細胞因子/淋巴細胞-增強子-結合因子通路、細胞極性通路和Wnt-Ca2 +通路，異?；罨纱龠M腫瘤發生[25]。Wnt/β-catenin 信號通路是胃腸腫瘤中重要通路，由胞外Wnt 蛋白、膜受體卷曲蛋白及受體、胞質內β-catenin 及下游靶基因組成[26,27]。下游分子包括β-聯蛋白，c-Myc 和CyclinD1（細胞周期蛋白D1）等。β-catenin 為Wnt 信號通路關鍵因子，作用于下游蛋白，發揮正向調節效應，調節細胞生長增殖，通過胞外Wnt 基因編碼蛋白觸發胞內信號轉導[28]。胞外Wnt 激活胞內β-catenin蛋白受體，抑制β-catenin 磷酸化，使其在胞內聚集，進入細胞核與TCF4（T 細胞因子4）結合形成復合物，上調下游CyclinD1 表達。Wnt/β-catenin信號通路抑制Foxp3 轉錄活性與Treg 細胞免疫功能。wnt/β-catenin 信號通路放大依賴Lgr 與R-spondin分泌蛋白結合。Lgr5 為Wnt/β-連環蛋白信號通路下游靶點，上調腫瘤Wnt 信號表達，為胃腸干細胞標記[29]。Lgr5 在胃、結腸、肝臟、胰腺中高表達[30]，為胃癌患者預后不良潛在標志。阻斷wnt/β-catenin信號通路有助于抗腫瘤治療。

4 結語與展望

隨著人們對腫瘤認識的不斷加深，腫瘤治療除腫瘤細胞本身，腫瘤微環境作為腫瘤細胞“生長與發芽的土壤”，是腫瘤治療研究中的熱點，有望成為腫瘤治療的新靶點[31]。Treg 細胞作為腫瘤微環境中重要組分，在腫瘤發生發展中具有重要作用。Treg 靶向治療包括Treg 耗竭、免疫檢查點抑制、腫瘤微環境中Treg 相關因子調控等。Treg 靶向聯合其他療法將是一個好的選擇。對腫瘤微環境動力學進行深入研究，發揮Treg 免疫治療的潛力，為腫瘤免疫治療提供新策略。