阿帕替尼聯合替吉奧治療老年晚期胃癌的近期療效及對血清腫瘤標志物水平的影響

侯依辰，張 璇，侯良寶 (.山東第一醫科大學，山東 濟南 507；.新鄉醫學院第一附屬醫院康復科，河南 新鄉 4500，.河南省榮軍醫院腫瘤科，河南 新鄉 4500)

胃癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，疾病早期進展緩慢、多數患者缺乏典型癥狀，確診時已發展至晚期，此時已無法采取手術根治[1]。每年新發1 407 000例被診斷為胃癌，死亡112 300例，其中35%發生在中國[2]，大部分患者確診時即為進展期，伴有遠處轉移的胃癌患者預后很差?；熓悄壳白畛Ｓ玫闹委熓侄?，但療效有限，患者的中位總生存時間僅為9～11個月[3]，目前替吉奧是常見的化療藥物，且為口服，方便患者用藥。阿帕替尼是一種抗血管生成的小分子靶向藥而且口服制劑，對延長老年晚期胃癌患者生存有較好的臨床療效[4]，并具有較高的可行性。本研究通過采用阿帕替尼聯合替吉奧治療老年晚期胃癌患者，旨在探究聯合治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省榮軍醫院2017年1月至2018年10月收治的92例老年晚期胃癌患者，均經計算機斷層掃描及胃鏡檢查確診為晚期胃癌，按照隨機抽樣的方式分為觀察組和對照組，每組46例。對照組：男25例，女21例；年齡65～84(75.3±5.28)歲。觀察組：男27例，女19例；年齡66～85(76.1±4.31)歲。2組患者均簽訂知情同意書。2組患者的年齡、性別、病灶等基礎資料比較差異無有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法對照組給予替吉奧膠囊(山東新時代藥業有限公司，批準文號H20080802)，單藥治療，口服，每天2次，每次40～60 mg，早、晚飯后各口服l次,連續用藥2周，停藥2周，4周為1個周期。觀察組在對照組治療基礎上加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號H20140103)治療，口服，每天1次，每次500 mg，4周為1個周期。2組在用藥的同時給予抑酸，保護肝、腎功能、胃黏膜功能和止吐等對癥支持治療?；?個周期后評價療效。

1.3 近期療效評價采用實體瘤療效評價標準RECIST 1.1進行近期療效評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)以及疾病進展(PD)，并以CR+PR計算有效率[5]。不良反應依據WHO制定的不良反應評價標準評價[5],包括白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征等。

1.4 血清腫瘤標志物檢測2組患者在分別治療前與2個周期化療結束后抽取空腹靜脈血4 mL，通過電化學發光免疫法檢測血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、CA125、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，試劑盒購自美國Roche公司。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較觀察組患者中，CR 11例、PR 17例、SD 14例、PD 4例，治療有效率為60.87%(28/46)；對照組患者中，CR 6例、PR 11例、SD 19例、PD 10例，36.96%(17/46)；觀察組治療有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.356，P=0.022)。

2.2 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較治療前，觀察組血清糖類抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分別為(58.68±8.89)mg/L、(57.67±8.34)mg/L、(81.12±8.23)mg/L，對照組分別為(59.88±9.73)mg/L、(56.72± 6.83)mg/L、(80.56±7.43)mg/L，差異均無統計學意義(t=0.212，P=0.084；t=0.248，P=0.075；t=0.645，P=0.061)。治療后，觀察組血清糖類抗原199(CA199)、CA125、癌胚抗原水平分別為(18.49±7.29)mg/L、(11.82±7.51)mg/L、(11.92±6.89)mg/L，均低于對照組的(35.14±8.97)mg/L、(29.05±6.17)mg/L、(31.64±6.88)mg/L，差異均有統計學意義(t=4.125，P=0.039；t=5.028，P=0.036；t=4.324，P=0.038)。

2.3 2組患者不良反應發生情況比較觀察組患者的白細胞減少、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐和乏力分別為30例(65.21%)、10例(21.74%)、15例(32.61%)、18例(39.13%)、20例(43.48%)，對照組分別為26例(56.52%)、9例(19.57%)、13例(28.26%)、20例(43.48%)、18例(39.13%)，差異均無統計學意義(χ2=0.414，P=0.138；χ2=0.295，P=0.178；χ2=0.059，P=0.378；χ2=0.046，P=0.452；χ2=0.048，P=0.432)。觀察組患者的高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征分別為10例(21.74%)、9例(19.57%)、12例(26.09%)、9例(19.57%)，對照組分別為1例(2.17%)、1例(2.17%)、2例(4.35%)、1例(2.17%)，觀察組發生率均高于對照組，差異均有統計學意義(χ2=6.615，P=0.019；χ2=5.493，P=0.034；χ2=6.825，P=0.009；χ2=5.494，P=0.033)。所有不良反應經對癥處理后緩解或停藥后緩解，未影響治療的順利進行。

3 討論

對于晚期胃癌患者，化療可以延長其生存時間，但其中位生存時間仍然難以突破12個月[5-6]，分子靶向治療給胃癌患者帶來了新的希望，目前研究較多的靶向腫瘤信號通路包括表皮生因子受體、血管內皮生長因子、c-MET基因、絲氨酸-蘇氨酸激酶等信號通路，抑制腫瘤信號通路關鍵蛋白可能成為提高藥物治療效果的途徑[7-8]。老年晚期胃癌患者，免疫力低，心功能和肝、腎功能代謝差，化療后不良反應發生率和嚴重程度增加，無法承受聯合化療，多給予單藥化療、靶向治療[9]。

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀等構成的復合制劑，是新一代氟尿嘧啶類口服藥物，相較于氟尿嘧啶，其具有長時間維持較高血藥濃度、提高抗腫瘤活性，降低不良反應，給藥途徑簡單方便等優點[10]，能夠促使腫瘤細胞產生直接毒性作用，抑制細胞復制，并可抑制新生血管生成，進而減緩腫瘤進展[11]。阿帕替尼作為抗血管生成的新藥，其本身是一種口服的選擇性抑制血管內皮生長因子受體-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[12]。此外，阿帕替尼對血小板生成因子受體和c-kit存在抑制效應，本身也具有抗腫瘤作用[13]。阿帕替尼應用于老年胃癌晚期患者的治療過程中效果明顯[14]。在本研究中，采用阿帕替尼聯合替吉奧具有靶向藥物和化療藥物的協同作用，且觀察組患者化療后的有效率明顯高于對照組，觀察組患者的血清CEA、CA125、CA199水平均明顯低于對照組，這與有關研究[15]結果相似；觀察組高血壓、蛋白尿、口腔黏膜炎和手足綜合征發生率均高于對照組，但2組所有不良反應均經對癥處理后或停藥后緩解，并未出現終止阿帕替尼治療的患者。但由于其不良反應較多、故在臨床應用時應慎重選擇[16-17]。

綜上所述，阿帕替尼聯合替吉奧化療治療老年晚期胃癌患者近期療效較好，明顯降低腫瘤的臨床分期，同時可降低血清CEA、CA125、CA199水平，從而抑制腫瘤細胞的轉移及增殖，同時并不顯著增加治療風險，能改善患者的生活質量。本研究由于納入病例數較少，且為回顧性分析，后續仍需擴大樣本量的前瞻性研究進行驗證。