卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性分析

許孟麗，孟祥瑞，路 遙，楊媛媛，王 峰 (鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

中國食管癌發病率在全球范圍內屬較高水平，根據WHO統計數據，我國食管癌年新發病例為32.4萬人次，大約占到全球的一半[1]。因早期食管癌癥狀常不明顯，導致近75%的患者確診時已發展為晚期或伴有遠處轉移。晚期食管癌預后較差，總體5 a生存率不足30%[2]。與歐美國家食管腺癌居多不同，我國食管癌患者90%為食管鱗癌[3]。進展期食管鱗癌的治療手段包括手術、放療和化療，整體療效已達平臺，尤其在以化療為主的藥物治療和全身治療方面，多年來療效一直無顯著提高[4]。對于復發或晚期轉移性食管鱗癌，一線化療的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為30%～50%，中位疾病無進展生存期(progression-free survival，PFS)為4～6個月，中位總生存期(overall survival，OS)為9～12個月[5]。

KEYNOTE-181研究[6]的數據顯示，帕博利珠單抗單藥二線治療程序性細胞死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)陽性晚期或轉移性食管癌以及食管胃交界部腺癌患者，可以顯著延長患者的OS。在后續的ESCORT研究[7]、ATTRACTION-03研究[8]及美國臨床腫瘤學會年會上公布的RATIONALE-302研究[9]中都看到了類似的研究結果。自此，免疫治療成為食管鱗癌患者標準二線治療方案。

如何能將免疫治療帶來的治療優勢前移，成為近年來的重要研究方向。2021年KEYNOTE-590[10]、ESCORT-1st[11]等研究重磅數據相繼公布，均證明免疫聯合化療相較單純化療帶來了可喜的生存獲益，中位PFS從單純化療的5.5～5.8個月增加到5.8～7.2個月，中位OS從單純化療的9.8～12.5個月更是增加到12.6～17個月。ESCORT-1st研究中72.1%的ORR同樣讓人驚喜，此項研究試驗組采用了卡瑞利珠單抗聯合化療的方案，結果顯示，15.3個月的中位OS、6.9個月的中位PFS以及72.1%的ORR均較單純化療組明顯受益?？ㄈ鹄閱慰孤摵匣熡型蔀橥砥谑彻荀[癌一線治療的新方案。本文通過回顧性分析探討卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學第一附屬醫院2019年6月至2021年6月收治的43例晚期食管鱗癌患者的臨床資料。

納入標準：1)年齡18～75歲；2)胃鏡病理學診斷食管鱗癌;3)有不切除的局部晚期或復發性疾病，或有遠處轉移性疾??；4)既往未接受過針對晚期或轉移性食管鱗癌的系統性治療;5)有符合RECIST 1.1標準的可測量病灶;6)美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～1分；7)預計生存期>3個月。排除標準：1)既往接受過程序性死亡因子-1(programmed cell death protein 1，PD-1)/PD-L1抗體、CTLA-4抗體，或其他針對PD-1/PD-L1抑制劑的治療；2)既往接受過化療;3)存在嚴重或不能控制的全身性疾??；4)有活躍的自身免疫性疾病;5)有充血性心力衰竭、心肌梗死病史；6)存在腦轉移及活動性周圍神經系統轉移;7)臨床資料缺失。

1.2 治療方法所有患者均采用卡瑞利珠單抗聯合化療?？ㄈ鹄閱慰梗?00 mg/次，聯合化療每3周重復；維持治療每2周重復?；煵捎米仙即?白蛋白結合型)聯合奈達鉑方案: 紫杉醇(白蛋白結合型)175 mg/m2，靜脈滴注30 min,第1天；奈達鉑:75 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；每3周重復?；熕幬飫┝靠筛鶕颊叩哪褪芮闆r調整。

1.3 療效評價所有患者每6周行增強計算機斷層掃描或磁共振成像評價療效。根據實體瘤療效評價標準RECIST 1.1，近期療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable response,SD)、進展(progressive disease，PD)，以CR+PR計算ORR，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)，主要研究終點為ORR，次要研究終點為DCR。PFS、OS自確診首日開始計算，PFS截至腫瘤復發、進展、死亡或末次隨訪時間，OS截至死亡或末次隨訪時間。

1.4 統計學處理采用SPSS 26.0進行統計學分析；計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗；生存分析用Kaplan-Meier法和log rank檢驗；用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定截斷值；檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 基線數據入組43例晚期食管鱗癌患者的年齡39～70歲，中位年齡59歲，其中<65歲26例(60.4%)、≥65歲17例(39.6%)；男34例(77.2%)，女9例(20.4%)；ECOG評分0分13例(30.2%)，1分30例(69.8%)；高分化12例(27.9%)，中分化15例(34.9%)，低分化17例(37.2)；局部復發5例(11.6%)，遠處轉移37例(86.0%)，局部復發和遠處轉移1例(2.4%)；肺轉移6例(14.0%)，肝轉移4例(9.3%)，淋巴結轉移31例(72.1%)，其他部位轉移1例(2.3%)；轉移器官數量≤1個28例(65.1%)，轉移器官數量≥2個15例(34.9%)；PD-L1陽性聯合評分<1分23例(53.5%)，≥1分20例(46.5%)。

2.2 近期療效43例患者中，CR 4例(9.3%)，PR 26例(60.4%)，SD 9例(20.9%)，PD 4例(9.3%)，ORR為69.8%(30/43)，DCR為90.7%(39/43)。PD-L1陽性聯合評分<1分的23例患者中，CR 2例(8.6%)、PR 13例(56.6%)、SD 6例(26.2%)、PD 2例(8.6%)，ORR為65.2%，DCR為91.3%；PD-L1陽性聯合評分≥1分的20例患者中，CR 2例(10.0%)、PR 13例(65.0%)、SD 3例(15.0%)、PD 2例(10.0%)，ORR為75.0%，DCR為90.0%；兩者的ORR、DCR比較差異均無統計學意義(χ2=3.164，P=0.757；χ2=2.894，P=0.883)。

2.3 生存分析43例患者中位PFS為6.9個月(95%CI：6.3～7.5),中位OS為14.5個月(95%CI：11.4～17.6)(圖1)。PD-L1陽性聯合評分<1分和≥1分患者中位PFS和OS比較差異均無統計學意義(6.9、6.7個月，HR=0.775,95%CI：0.350～1.628，P=0.470)；15.2、13.0個月，HR=0.684,95%CI：0.320～1.462,P=0.684)。采用ROC曲線確定患者基線、3周、6周的中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)截斷值分別為2.35，3.38和3.63，據此分為低NLR組和高NLR組?；€低NLR組中位PFS長于基線高NLR組(10.8、6.7個月，HR=2.539，95%CI：1.004～6.416，P=0.041)；2組中位OS比較差異無統計學意義(10.3、14.5個月，HR=1.251,95%CI：0.545～2.870,P=0.597)。3周低NLR組和3周高NLR組中位PFS和OS比較差異均無統計學意義(6.9、6.9個月，HR=1.516,95%CI：0.550～4.179,P=0.415；15.0、11.5個月，HR=1.501，95%CI：0.563～4.002,P=0.413)。6周低NLR組中位PFS長于6周高NLR組(6.9、6.4個月，HR=0.393，95%CI：0.156～0.992，P=0.040)；2組中位OS比較差異無統計學意義(12.0、15.2個月，HR=0.436,95%CI：0.183～1.039,P=0.054)。

圖1 43例患者的PFS、OS生存曲線

2.4 不良反應43例患者中，共有40例(93.0%)患者發生不良反應，其中40例(93.0%)發生治療相關不良反應、35例(81.4%)發生免疫相關不良反應。最常見的治療相關不良反應為脫發、貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、外周神經病變、惡心等。最常見的免疫相關不良反應為反應性毛細血管增生癥、甲狀腺功能減退等。無因不良反應而終止治療和治療相關性死亡患者。見表1。

表1 43例患者不良反應發生情況 n(%)

3 討論

食管鱗癌是一種具有高腫瘤突變負擔的免疫原性腫瘤[12]，25%～40%的患者過表達PD-L1[13]。其受體PD-1屬于CD28超家族成員，是一種必不可少的免疫抑制分子[14]。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞和腫瘤相關抗原呈遞細胞表達PD-L1[15]，與PD-1結合后促進下游的T細胞受體/CD3復合體和Zeta鏈相關的蛋白激酶70發生去磷酸化，進而抑制磷脂酰肌醇3激酶等的活化，抑制下游通路中間變性淋巴瘤激酶、細胞外調節蛋白激酶等的激活[16]，從而進一步誘導CD8+T細胞和CD4+T細胞處于失活狀態，抑制相關細胞因子分泌和T細胞增殖，起到免疫負調控作用。阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以恢復T細胞的活性，增強免疫應答[17]。因此，通過PD-1或PD-L1抑制劑阻斷PD-1途徑可能是治療食管癌的可行方法。

KEYNOTE-028研究[18]和KEYNOTE-180研究[19]均證實帕博利珠單抗單藥三線治療食管鱗癌OS顯著獲益。鑒于此，開展了一系列PD-1抑制劑單藥二線治療晚期食管鱗癌的研究。KEYNOTE-181研究[6]證實，在PD-L1陽性聯合評分≥10分的患者中，帕博利珠單抗組的中位OS對比化療延長了2.6個月(9.3、6.7個月)；在食管鱗癌患者中，帕博利珠單抗組較化療組中位OS提高了1.1個月(8.2、7.1個月,HR=0.78，P<0.010)。另外，ATTRACTION-3研究[8]表明納武利尤單抗二線治療晚期食管鱗癌對比化療具有更優的中位OS(10.9、8.4個月)，而且與PD-L1表達無關。ESCORT研究[7]進一步證實，卡瑞利珠單抗組對比化療組延長了2.1個月的中位OS(8.3、6.2個月，HR=0.71，P=0.001)，12個月OS率提高了11.4%(33.7%、22.3%)。以上研究均證實PD-1抑制劑作為食管鱗癌二線治療的有效性。

基于在二線及后線取得的突出成果，免疫治療向晚期食管癌一線推進。KEYNOTE-590研究[20]結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療組食管鱗癌較單純化療組OS顯著獲益(12.6、9.8個月，P=0.001，HR=0.72，95%CI：0.60～0.88)，PD-L1陽性聯合評分≥10分的食管鱗癌在帕博利珠單抗聯合化療治療后OS獲益更加顯著(13.9、8.8個月，HR=0.57，95%CI：0.43～0.75，P<0.001)。

卡瑞利珠單抗是一種人源化、選擇性IgG4-κ單克隆抗PD-1抗體，對多種腫瘤具有抗腫瘤活性[21]。一項卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療一線治療晚期食管鱗癌Ⅱ期臨床研究[22]結果顯示，29例患者的CR率16.7%(5/29)，PR率63.3%(19/29)，ORR為80.0%，DCR為96.7%，中位PFS為6.85個月，中位OS未觀察到。在隨后進行的ESCORT研究[7]和ESCORT-1st研究[11]中，卡瑞利珠單抗或聯合化療作為二線及一線治療晚期或轉移性ESCC患者的OS率和ORR均顯著高于單純化療。這說明卡瑞利珠單抗聯合細胞毒藥物治療顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

本文通過回顧性分析探討了卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的有效性和安全性。結果顯示，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.5個月，ORR為69.8%，中位OS、ORR均未超過ESCORT-1st研究[12]的15.3個月和72.1%，中位PFS與ESCORT-1st研究持平，均為6.9個月。但其69.8%的ORR遠超過Keynote-590研究[20]的45.0%，6.9個月的中位PFS也超過Keynote-590研究的6.3個月。最令人驚喜的是其DCR高達90.7%，這在之前的研究中尚未有報道。

在針對生物標志物所做的探索性分析中，KEYNOTE系列研究如KEYNOTE-180[19]、181[6]、061[23]及062[24]研究均證實PD-L1陽性聯合評分越高，免疫治療的OS獲益越明顯。近幾年，NLR在免疫治療療效預測方面的價值也逐漸被肯定[25-27]。NLR通過簡單的血常規化驗獲得，避免了組織樣本不易獲得或妥善保存的局限性。本研究進行了PD-L1及NLR亞組的生存分析。在PD-L1亞組中，PD-L1陽性聯合評分≥1分患者的ORR、中位PFS、中位OS均較<1分患者有所提高，但尚未顯示出統計學差異，尚不能說明PD-L1表達與療效有關。這一發現與ESCORT-1st研究結果一致。在NLR亞組中，基線低NLR組中位PFS長于基線高NLR組，6周低NLR組中位PFS長于6周高NLR組，這說明基線及6周NLR可能影響食管癌一線免疫聯合化療的PFS，能作為其良好的療效預測因子。

在不良反應方面，最常見的治療相關不良反應中脫發、外周神經病變推測與紫杉醇(白蛋白結合型)相關，貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少及其出現的較大比例的重度不良反應提示紫杉醇(白蛋白結合型)聯合奈達鉑的雙藥化療骨髓抑制較明顯，臨床應關注其血液學毒性。最常見的免疫相關不良反應為反應性毛細血管增生癥、甲狀腺功能減退，僅有1例重度反應性毛細血管增生癥，其發生考慮與卡瑞利珠單抗相關，大多數不需要特殊治療，停藥后可自行消退，有報道稱其發生與抗腫瘤反應呈正相關[28]。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管鱗癌是安全有效的，并可能具有協同作用，且此作用與PD-L1表達無關，NLR可作為其療效預測因子。

但是，本研究存在一些局限性，首先，此研究是一項單臂的回顧性分析且樣本量較少。其次，除PL-L1表達及NLR外，其他與療效相關的生物標志物的檢測仍有待分析。最后，這些患者在疾病進展后大多數接受了跨線的免疫檢查點抑制劑治療，這可能會影響對總生存期的估計。這些尚需前瞻性大樣本量的研究進一步研究。