探究索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療對兒童急性髓性白血病的臨床療效

石磊 吳彤 周亞麗 劉麗 李輝 黃曉忠 梅志超 李娜△

（1.廣東省東莞市中堂唐南門診部兒內科，廣東 東莞 511449）

（2.南方醫科大學南方醫院兒科，廣東 廣州 510515）

白血病就是俗稱的“血癌”，該病對人體的危害性較大，在任何年齡段都有可能發病。導致患者發病的原因較多，主要包括病毒感染因素、遺傳因素、物理與化學因素以及基因突變等，兒童則屬于該病的高發人群，該病對兒童的身體健康、生長發育以及生命安全都有著極大的危害[1]。尤其是急性髓系白血病，屬于比較常見的一種兒童白血病，患兒的存活率。在對患兒確診后，需要化療獲得緩解后進行造血干細胞移植治療，才可以徹底治愈。因此，本文旨在探討分析對兒童急性髓系白血病采用索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年8月到2020年8月本院收治的20例兒童急性髓系白血病患兒為研究對象，按照數字表法完成平均分組。參照組10例接受造血干細胞移植治療，在前者基礎上對研究組10例聯合索拉菲尼進行治療。研究組中男患兒6例，女患兒4例；年齡2～13（9.2±1.8）歲；病程為1～12（5.2±0.7）個月。參照組中男患兒7例，女患兒3例；年齡3～14（8.6±1.5）歲；病程1～11（5.3±0.6）個月。比較兩組的一般資料未見顯著差異（P＞0.05）。

納入標準：（1）全部患兒的監護人均對本次研究知情，并簽署知情同意書；（2）患兒的發病時間不超過12個月；（3）全部患兒均符合造血干細胞移植治療的具體要求；（4）全部患者經實驗室檢查結合臨床癥狀分析，確診為急性髓系白血??；（5）患兒的臨床資料完整；（6）研究組患兒對索拉菲尼藥物不存在過敏反應。

排除標準：（1）合并有臟器疾病的患兒；（2）合并有感染性疾病的患兒；（3）合并有精神疾病的患兒；（4）中途脫離研究或者是轉院的患兒；（5）不具有隨訪條件的患兒。

1.2 方法

全部患兒均接受造血干細胞移植治療，單倍體供者移植的預處理方案為：阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批準文號H20100595，規格0.5 g×支）4 g/m2/d×2 d（d-10，d-9），白消安（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號H33020770，規格2 mg）3.2 mg/kg/d×3 d（d-8～d-6），環磷酰胺（天津金世制藥有限公司，批準文號H33020770，規 格50 mg×24片）1.8 mg/m2/d）×2 d（d-5，d-4），司莫司?。ㄕ憬鹦滤帢I股份有限公司，批準文號H33020804，規格50 mg×5粒）250 mg/m2×1 d（d-3），抗胸腺細胞球蛋白（上海萊士血液制品股份有限公司，批準文號S10980060，規格20毫升×1瓶）2.5 mg/kg/d×4 d（d-5～d-2）。同胞供者移植的預處理方案為：羥基脲（山西遠景康業制藥有限公司，批準文號H14020411，規格0.5 g×100片）80 mg/kg/d×1 d（d-10），阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A.，批準文號H20100595，規格0.5 g×支）2 g/m2/d×1 d（d-9），白消安（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號H33020770，規格2 mg）3.2 mg/kg/d×3 d（d-8～d-6），環磷酰胺（天津金世制藥有限公司，批準文號H33020770，規格50 mg×24片）1.8 mg/m2/d）×2 d（d-5，d-4），司莫司?。ㄕ憬鹦滤帢I股份有限公司，批準文號H33020804，規格50 mg×5粒）250 mg/m2×1 d（d-3）。D0接受新鮮外周血造血干細胞回輸。GVHD預防方案為CsA+MMF+MTX，具體用藥為：環孢素A（上海羅氏制藥有限公司，批準文號H20031240，規格0.25 g×40粒）在d-9開始靜脈使用，血藥濃度控制在150～250 ng/mL；d-9開始口服嗎替麥考酚酯（成都天銀制藥有限公司，國藥準字H20080819，規格0.25 g×40粒）250 mg，Q12 h，直至移植后+30天。所有患者在+1天接受一次劑量為15 mg/m2的氨甲喋呤（上海信誼藥廠有限公司，批準文號H31020644，規格2.5 mg×16片）靜注；單倍體移植患者分別在+3 d，+5 d和+11 d，同胞移植患者分別在+3 d和+6 d給予氨甲喋呤10 mg/m2靜注。同時單倍體移植患者在+6天起使用G-CSF（5 μg/kg/d）皮下注射直至粒系植入。在這個基礎上，對研究組聯合索拉菲尼（Bayer Schering Pharma AG，批準文號H20110599，規格200 mg×60片）進行治療，給藥方法為口服，每天給藥2次，每次給藥400 mg，每周連續用藥5天，停藥2天。

1.3 觀察指標

對兩組患兒在完成治療后，對其進行為期兩年的隨訪，觀察其兩年內的死亡率、帶病生存率以及復發率。同時，統計研究組患兒的不良反應發生 情況[2]。

1.4 統計學分析

用SPSS 22.0統計學軟件處理相關資料。計數資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 比較兩組患兒兩年內的死亡率

比較兩組患兒兩年內的死亡率無顯著差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒兩年內的死亡率比較[n（%）]

2.2 比較兩組患兒兩年內的帶病生存率

比較兩組患兒兩年內的帶病生存率，研究組低于參照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒兩年內的帶病生存率比較[n（%）]

2.3 比較兩組患兒兩年內的復發率

比較兩組患兒兩年內的復發率，研究組低于參照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒兩年內的復發率比較[n（%）]

2.4 研究組患兒的不良反應發生情況

研究組患兒在接受治療的過程中，2例患兒出現皮疹反應，1例患兒出現腹瀉反應，考慮與索拉非尼相關。在對其采取對癥治療后均痊愈。其余患兒均未出現嚴重不良反應。

3 討論

目前，針對白血病的治療方案較多，主要包括造血干細胞移植以及化療等。最為有效的治療手段則屬于造血干細胞移植，相比其他療法，不僅治療效果更為理想，還可以有效降低患兒出現復發的問題。尤其是隨著現代醫療技術的進步，人類白細胞抗原配型技術也獲得了極大的進步，從而使移植物抗宿主反應預處理方案獲得了極大的優化。然而，急性髓系白血病則相比其他類型的白血病有著一定的差異，不僅危害性更大，患兒在接受造血干細胞移植后出現復發的概率也更高。在通過造血干細胞移植方案對急性髓系白血病患兒治療后，極易由復發導致治療失敗?；純阂坏┌l生復發的問題，不僅會提高對患兒的治療難度，還會極大的影響對患者的治療效果，從而直接危及到患兒的生命，嚴重影響其生存質量。因此，在對患兒進行治療后，如何有效預防復發，就是改善患兒預后效果的重點內容。有研究資料顯示，FMS樣酪氨酸激酶3突變，將會直接影響到患兒的預后效果。FMS樣酪氨酸激酶3屬于一種酪氨酸激酶，其也被稱之為“人干細胞激酶-1”以及“胎干細胞-2”，超過30%的白血病患者都有可能會出現FMS樣酪氨酸激酶3突變[4]。FMS樣酪氨酸激酶3在正常骨髓中，負責調節造血干細胞的增殖分化，在急性髓系白血病患兒的機體中，FMS樣酪氨酸激酶3將會經內部串聯重復后，導致患兒的酪氨酸激酶結構瘀點突變，從而引發過度表達，致使患兒出現復發的問題。針對存在FMS樣酪氨酸激酶3內部串聯重復情況的患兒，即使對其采取造血干細胞移植治療，其在治療短期內出現復發的概率較高，一旦出現復發的問題，將會極大的提高治療難度，患兒的生存率以及生存質量都會受到極大的不良影響。

索拉菲尼是一種由德國拜耳公司所研發的新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，該藥物主要用于治療需要保守治療的肝癌轉移以及肝癌患者，對晚期腎細胞癌也有很好的治療效果，其能夠對腫瘤血管以及腫瘤細胞均發揮理想的作用。該藥物在2009年正式被我國引進，在癌癥疾病的臨床治療中有著很好的效果。將該藥物用于急性髓系白血病的治療中，也可以取得理想的治療效果。其可以對FMS樣酪氨酸激酶3的白血病細胞產生刺激作用，這樣就可以使其產生IL-15，這樣就可以有效強化移植物的抗白血病效應，提高造血干細胞移植治療的效果。同時，能夠對絲/蘇氨酸激酶活性起到很好的抑制作用，可以對異常信號的轉導發揮強效的阻礙作用，這樣就能夠實現對白血病細胞增殖的有效控制[5]。還可以對促進白血病細胞的內源性凋亡，強化對白血病細胞的殺滅效果。并且，該藥物主要是采用口服用藥，可以根據患兒的病情控制情況，科學的調整用藥量，保證用藥的合理性與安全性，防止患兒出現嚴重的藥物副反應。該藥物主要存在一定的皮膚毒性，患兒出現的最為常見的不良反應就是皮疹，通常對患兒局部用藥或者是調整用藥量/停止用藥。就可以有效控制，減輕其不適癥狀。其他不良反應則相對較為少見，單一用藥的安全性較為理想，適合對患兒長期用藥。將其對接受造血干細胞移植治療的急性髓系白血病患兒進行應用，可以很好的避免其出現復發問題，強化對其病情的控制效果，從而有效延長患兒的生存時間[6]。本次研究結果也進行了佐證：比較兩組患兒兩年內的復發率，研究組低于參照組（P＜0.05）。這表示采用索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療，可以有效避免患兒出現復發問題；比較兩組患兒兩年內的帶病生存率，研究組低于參照組（P＜0.05）。這表示采用索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療，能夠防止患兒發生帶病生存的情況；比較兩組患兒兩年內的死亡率無顯著差異（P＞0.05）；研究組患兒在接受治療的過程中，2例患兒出現皮疹反應，1例患兒出現腹瀉反應。在對其采取對癥治療后，均得到有效控制，不適癥狀徹底消失。其余患兒均未出現嚴重不良反應。這表示采用索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療，在安全性上有著很好的保證。需要注意的是，為了能夠強化對患兒的治療效果，需要對其監護人加強健康教育，尤其是講解有關白血病的知識。有研究資料顯示[7]，超過90%的患兒家長對白血病的了解相對較為片面，尤其是對患兒的早期發病表現缺乏正確了解，很容易會誤認為其他疾病，沒有第一時間帶患兒就醫，從而錯過了對患兒的最佳治療時間，這也是導致患兒死亡的主要原因。針對這種情況，就需要根據患兒監護人的文化層次，開展具有針對性的健康教育，使其能夠充分了解到白血病的臨床表現、護理方法以及相關并發癥。特別是在患兒出院后，需要通過聊天軟件以及電話隨訪等方式，與患兒家長勤加交流，普及有關白血病的知識，這樣既可以提高他們對患兒的護理能力，還可以增強他們的治療信心[8]。在對患兒使用索拉菲尼治療的過程中，要特別強調按時用藥的重要性，防止其出現不遵醫囑用藥的問題。導致其未按醫囑用藥的原因包括家庭困難、缺乏了解以及藥物副反應等，針對上述原因，需要特別對患兒家長強調堅持的重要性，要能夠g服一切困難，在對患兒進行造血干細胞移植治療后，也不能夠對疾病放松警惕，而是要堅持配合鞏固治療，尤其是在移植治療后的第1年，是鞏固治療的關鍵時期[9]。所以，就需要盡可能的調動患兒家屬的積極性，使他們能夠積極配合。同時，還需要對患兒進行有效的教育，促使其能夠積極配合。在患兒用藥治療的過程中，還需要保持正確的生活習慣，調節其生活環境。尤其是要保證其生活起居室的清潔和通風，控制室內的溫濕度，防止患兒出現感冒以及感染的問題。督促患兒能夠按時休息，避免出現熬夜行為。對家中尖銳的家具加裝橡膠墊，室內鋪設地毯，為患兒穿戴寬松、舒適的衣物，防止其出現意外磕碰問題。對患兒的提供的食物要營養豐富，既要激發患兒的食欲，還要滿足其營養需求。多給予患兒食用新鮮的蔬菜水果，但是要做好清潔工作，強化對維生素的補充。特別要幫助患兒養成飯前便后洗手的習慣，防止其直接用手接觸食物。并且，對患兒及其家屬的心理狀態也需要多加關注，尤其是大部分家長對“血癌”談之色變，他們內心將會產生巨大的壓力，很容易會出現負性情緒，還會出現對患兒過度溺愛的問題[10]?；純阂惨驗樾枰L期接受治療，極易產生悲觀、厭世的情緒，出現性格改變的情況。這就需要對患兒及其家長進行有效的心理干預，幫助他們掌握釋放壓力的方法，使其保持心理平衡，樹立對治療的信心。

綜上所述，對兒童急性髓系白血病采用索拉菲尼聯合造血干細胞移植治療的效果更為理想，可以有效延長其生存時間，改善其生存質量，避免其出現帶病生存的問題。同時，索拉菲尼的用藥安全性較為理想，并不會引發患兒出現嚴重的藥物不良反應，適合對其長期治療，防止患兒產生抵觸情緒。