左旋甲狀腺素對妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減孕婦的療效分析

潘洪麗

(南陽市中心醫院 內分泌二病區，河南 南陽 473000)

妊娠期糖尿病患病率不斷增高，該疾病是指懷孕期間發生血糖異常升高或糖耐量異常，流行病學顯示6%～9%的妊娠女性伴發糖尿病，其中約90%為妊娠期糖尿病[1]。亞臨床甲減是臨床最常見的甲狀腺疾病，我國成人患病率高達5.6%，是妊娠期糖尿病最常見的合并癥。該病是指患者甲狀腺激素出現一定升高，但血清甲狀腺素仍在正常水平，妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減會增加妊娠期高血壓、妊娠期蛋白尿等并發癥發生風險，若未得到及時干預還可引起流產、胎兒畸形等不良妊娠結局，因此上述合并癥的治療一直是臨床研究的重點課題[2]。妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的常規治療方案一般為二甲雙胍+胰島素，該治療方法雖可取得一定效果，但隨著治療經驗的積累，臨床工作者發現常規治療存在明顯缺陷，多數孕婦經治療后仍出現相關并發癥。發生原因可能為僅使用胰島素難以穩定控制甲狀腺腺素水平，甲狀腺激素對于調節孕期生理代謝以及促進胎兒生長發育有著至關重要的作用，妊娠期母親體內的甲狀腺激素是胎兒獲取該激素的主要來源。針對該情況，近年來臨床開始將左旋甲狀腺素應用于上述合并癥的治療中并在實際應用中取得了較理想的治療效果[3-4]。鑒于此，本次研究篩選出南陽市中心醫院收治的86例上述合并癥孕婦作為研究樣本，分析左旋甲狀腺素的實際應用價值及作用機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以隨機抽樣法為分組依據，將本院2021年2月至2022年2月收治的86例妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減孕婦分為對照組(N=43)及試驗組(N=43)。試驗組年齡22～36歲、平均(28.69±3.28)歲；孕周20～27周，平 均(24.69±2.51)周。對 照 組 年 齡21～36歲，平 均(28.74±3.25)歲；孕 周20～26周、平均(24.72±2.53)周。83例孕婦/家屬對研究知情，且組間一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。本次研究經本院倫理委員會審核通過。

納入標準：均符合《妊娠期糖尿病指南2021年版》[5]、《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[6]中的相關診斷標準；精神、認知狀態良好，能夠正常建立溝通；自愿參與研究者；有糖尿病家族遺傳產婦；血清甲狀腺激素＞妊娠期參考值上限，游離甲狀腺激素(FT4)在正常范圍內。

排除標準：臨床資料未收集完整，存在缺失者；合并心、肝、腎等臟器功能不足或異常者；妊娠前即患有甲狀腺疾病者；中途退出研究者；多胎妊娠孕婦。

1.2 方法

對照組常規藥物治療：鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準字H20023370；0.5 g/片)，口服3次/d，0.25 g/次；門冬胰島素30(丹麥諾和諾德公司；批準文號：S20090103；規格：100 U/mL，3 mL/支)，皮下注射，劑量為每天0.5～1.0 U/kg。

試驗組在對照組基礎上增加左旋甲狀腺素(揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司；國藥 準 字H20060619；50 μg·1 mg)治 療， 用25～100 μg/d(0.5～2片)，口服。兩組治療周期均為14 d，治療期間需保持用藥的連續性，患者不可自行加減藥物作用劑量。另外有妊娠期糖尿病并發亞臨床甲減的特殊性，治療期間還需嚴格控制體重與飲食：在充分了解孕婦血糖情況及胎兒情況前提下，由專業營養師為孕婦制定飲食計劃、同時在制定計劃之前充分了解孕婦飲食結構，根據其喜好，規定每天蛋白質、糖、碳水、維生素等物質攝入量；進行中、低強度運動，常有散步、瑜伽、健身操等，運動時間不可超過30 min。

1.3 觀察指標

(1)對比兩組孕婦治療前及治療14 d后血糖指標波動情況。兩組孕婦均在空腹狀態及餐后2 h下進行外周靜脈采血，隨后將采集的血液進行離心處理，將分離的血清置入試管內待測(離心機轉速設置在3000 P/m，時間規定為15 min)，空腹血糖與產后2 h血糖用羅氏血糖儀PERFORMA CONNECT檢測；使用選擇化學發光法檢測孕婦糖化血紅蛋白水平，檢查儀器為arkray HA-8380。

(2)對比兩組孕婦治療前及治療14 d后甲狀腺激素指標波動情況，均在檢查當天早晨進行空腹肘靜脈采血，采集劑量為5 mL，檢驗人員對所采集的血液樣本進行離心處理(速度設置：3000 r/min；時間設置10 min)，離心處理完后檢驗人員將分離出的血清標本置入促凝分離膠試管待測。樣本檢驗：在4～6 h內送于檢驗室檢驗，檢驗采用全自動生化儀MAGICL6800(上海聚慕醫療器械有限公司；批準文號：蘇械注準20152221137)對采集標本進行檢驗。

(3)檢測并對比兩組治療前及治療14 d后胰島功能指標。

(4)詳細記錄并對比兩組孕婦治療期間妊娠并發癥發生情況，包括妊娠期高血壓、妊娠期蛋白尿、妊娠期貧血、前置胎盤。

1.4 統計學處理

選擇SPSS 22.0軟件對研究內全部數據實施計算處理，以%形式表達計數資料，開展χ2檢驗；以x±s形式表達計量資料，開展t檢測，P＜0.05表示差異有統計學分析意義。

2 結 果

2.1 兩組血糖指標比較

治療前兩組血糖指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白控制情況均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組血糖指標比較(±s)

表1 兩組血糖指標比較(±s)

組別 例數 空腹血糖/(mmol·L-1) 餐后2 h血糖/(mmol·L-1) 糖化血紅蛋白/%治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后對照組 437.74±0.886.49±0.6811.25±1.299.43±1.138.72±0.946.86±0.71試驗組 437.68±0.845.63±0.5911.18±1.258.07±0.928.77±0.955.55±0.62 t 0.3236.2640.2565.2450.2459.113 P 0.7470.0010.7990.0010.8070.001

2.2 兩組甲狀腺激素指標比較

治療前兩組甲狀腺腺素指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗組甲狀腺激素水平低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組甲狀腺激素指標比較(±s)單位：mu·L-1

表2 兩組甲狀腺激素指標比較(±s)單位：mu·L-1

組別 例數 甲狀腺激素治療前 治療14 d后對照組 435.27±1.124.57±0.87試驗組 435.63±1.132.04±0.62 t 1.48215.529 P 0.1420.001

2.3 兩組胰島功能指標比較

治療前兩組各項胰島功能指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗組空腹胰島素水平、空腹C肽水平均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組胰島功能指標比較(±s )

表3 兩組胰島功能指標比較(±s )

組別 例數 空腹胰島素/(mlu·L-1) 空腹C肽/(μg·L-1)治療前 治療14 d后 治療前 治療14 d后對照組 437.17±0.838.14±0.881.52±0.362.23±0.42試驗組 437.21±0.868.81±0.921.54±0.382.67±0.48 t 0.2193.4510.2514.524 P 0.8270.0010.8030.001

2.4 兩組孕婦妊娠并發癥發生情況比較

試驗組孕婦妊娠并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，分別為4.65%、20.93%。見表4。

表4 兩組孕婦妊娠并發癥發生情況比較[n(%)]

3 討 論

妊娠糖尿病是臨床發生率較高的妊娠并發癥，好發于肥胖、長期高糖、高脂肪飲食及35歲以上大齡孕婦，對孕婦及胎兒均會造成不良影響[7]。亞臨床甲減亦是妊娠期較常見的并發癥，若未得到有效干預，會直接遷延為“臨床甲減”；流行病學顯示每年約有5%～15%亞臨床甲減發展為“臨床甲減”。以上兩種疾病處于一種相互促進、相互推動關系，并發會增加孕婦流產、胎兒發育異常發生風險，其治療一直是臨床研究的重點課題[8]。

妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的常規治療方案為二甲雙胍+胰島素，前者的主要作用如下：進入人體后能增強周圍相關組織對胰島素的敏感性，提升胰島素介導效果對葡萄糖利用的效率，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，促使孕婦脂肪、肌肉內胰島素受體的數量擴大增，進而增強周圍組織胰島素受體酶活性，是上述合并癥最基礎的用藥[9]。胰島素的主要作用如下：將為血液中的葡萄糖帶到機體各個組織器官，來供應細胞新陳代謝所需要的能量；還能夠促進機體蛋白質和脂肪的合成；使肝臟把葡萄糖轉化成糖原儲存起來[10]。上述用藥方案可發揮一定控制血糖、抑制甲減的作用，但對甲狀腺素的調節屬于“間接調節”，因此僅使用上述常規用藥難以取得理想的治療效果，在實際應用中存在明顯缺陷[11]。隨著治療經驗的積累及治療藥物的更新，妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減的治療系統逐漸完善，魏學杰[12]明確提出左旋甲狀腺激素可有效調節孕婦甲狀腺激素水平，將其與常規用藥聯合可綜合提升治療效果，在實際應用中優勢顯著。

本次研究結果顯示：治療前兩組血糖指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療14 d后實驗控制情況均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；治療前兩組各項胰島功能指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，治療14 d后試驗組空腹胰島素水平、空腹C肽水平均高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。原因分析如下：妊娠期亞臨床甲減發生的原因為妊娠期女性的體內的促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)等激素會發生不同程度的變化，此時甲狀腺功能會受到一定程度的影響，伴隨胎兒的生長發育，機體對甲狀腺激素的需求量也相對增加[13]。亞臨床甲減與妊娠期糖尿病孕婦胰島素敏感性降低顯著相關，其主要機制為細胞膜葡萄糖轉運體下調及直接影響胰島素分泌，故胰島素+二甲雙胍這種治療方案屬于一種“逆推治療法”，但對甲狀腺素的直接作用并不理想[14]。左甲狀腺素是甲狀腺疾病應用率較高的一種藥物，該藥物的主要成分“合成左甲狀腺素”與人體正常分泌的甲狀腺激素基本相同，與內源性激素的作用機制類似，在外周細胞可直接被轉化為三碘甲狀腺原氨酸(T3)，再與其對應受體結合，發揮治療作用，與胰島素、二甲雙胍聯用能綜合其降糖機制，故試驗組胰島功能指標、血糖控制情況均優于對照組[15-16]。

本次研究結果顯示：治療前兩組甲狀腺腺素指標比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療14 d后試驗組甲狀腺激素水平低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。原因分析如下：甲狀腺激素的作用為刺激甲狀腺分泌，因此在妊娠早期可觀察到孕婦甲狀腺較孕前增大約18%，若增大超出該水平則引起亞臨床甲減并促使妊娠期糖尿病不斷加重，左旋甲狀腺素通過對下丘腦、甲狀腺激素、垂體、甲狀腺、甲狀腺激素、細胞代謝這一傳導通路的反饋可有效抑制甲狀腺激素的分泌，故試驗組孕婦甲狀腺激素水平較對照組孕婦更低[17-18]。

本次研究結果顯示：試驗組孕婦妊娠并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，研究結果提示左旋甲狀腺素能顯著改善母嬰結局。原因分析如下：左旋甲狀腺素可逐漸調整孕婦甲狀腺激素失衡狀態，當孕婦甲狀腺激素水平恢復至正常水平后，該藥物對胃腸系統內的磷酸激酶活性具有激化、增強作用，可提升腸道吸收葡萄糖的效率，對糖異生有促進作用。同時其該藥物能直接增強兒茶酚胺的敏感度，進而促進糖原快速分解，以控制孕婦血糖水平，故試驗組妊娠并發癥發生率相對較低[19-20]。由于妊娠期孕婦是臨床較特殊的一個群體，該人群在接受左旋甲狀腺素時需明確相關注意事項：左甲狀腺素鈉應該空腹服用，最好的服用時間依次是早餐前60 min、晚餐后3～4 h或睡前、早餐前30 min；左甲狀腺素鈉盡量不要和任何藥物同時服用，如果需要使用多種藥物，左甲狀腺素鈉應單獨服用，盡量間隔幾個小時再使用其他藥物[21]；用藥治療期間需定期復查甲狀腺素、血糖等指標，根據檢查結果合理調整治療方案與用藥劑量[22]。

綜上所述，左旋甲狀腺激素是妊娠期糖尿病伴亞臨床甲減孕婦優質的用藥選擇，該藥物可有效控制血糖、甲狀腺激素、胰島素，值得臨床借鑒。