N6-甲基腺嘌呤甲基化在人類惡性腫瘤中的研究進展

趙學輝，孫亞男

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150086)

據全球癌癥統計，2020年約有1 930萬新發癌癥病例和近1 000萬癌癥死亡病例，預計2040年，全球新發癌癥病例將達2 840萬，較2020年增加47%[1]。在全世界范圍內，癌癥均是導致死亡的主要原因之一，也是提高預期壽命的重要障礙。因此，迫切需要更好地掌握惡性腫瘤的分子發病機制以開發出早期檢測腫瘤的標志物和新的關鍵基因靶標。表觀遺傳學與腫瘤的發生發展密切相關[2]，轉錄后修飾作為多種生理過程和疾病進展的重要調控因子，越來越受到生命科學研究的重視，其中甲基化是當前研究的熱點，且RNA甲基化修飾已成為表觀遺傳學研究的新方向。RNA的甲基化修飾廣泛存在于各種類型的RNA中，截至2017年，在生物體內已經發現了170余種RNA轉錄后修飾[3]。這些修飾包括N7-甲基鳥嘌呤、N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)、N5-甲基胞嘧啶、N1-甲基腺嘌呤和2′-O-甲基化修飾。其中，m6A的修飾約占信使RNA(messenger RNA，mRNA)修飾的80%，是最為豐富的mRNA修飾?，F就m6A甲基化在人類惡性腫瘤中的研究進展予以綜述。

1 m6A的概述

1.1m6A的發現及分布 作為mRNA上最豐富的甲基化修飾，m6A是發生在堿基第6位N原子上的甲基化，是通過m6A甲基轉移酶使S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉移到腺嘌呤上，是真核生物中最常見的轉錄后修飾，大量存在于mRNA和長鏈非編碼RNA中，廣泛發現于真核生物(如酵母、植物、蒼蠅、哺乳動物[4])和原核生物[5](如細菌、支原體和病毒)中。20世紀70年代，Desrosiers等[6]在肝癌細胞中第一次發現m6A修飾，因其并沒有改變原有堿基序列，同時缺乏有效檢測手段，故未對m6A的功能和性質進行深入研究。2012年，Meyer等[7]應用m6A RNA甲基化免疫沉淀測序方法發現了m6A的具體分布情況，即主要分布在mRNA的3′非翻譯區、終止密碼子的編碼序列和長鏈內部外顯子區[8]。隨著甲基轉移酶、去甲基化酶和甲基結合蛋白酶類陸續發現，研究者逐漸認識到m6A是動態的可逆性修飾，且高度保守[9]，這些酶被何川教授形象地稱為“書寫”“擦除”和“讀取”蛋白[10]，所以m6A修飾方式也可分為甲基化、去甲基化和結合形成甲基位點3種[11]。

1.2m6A甲基轉移酶 甲基轉移酶類是一種多成分復合物。1994年，Bokar等[12]發現了甲基轉移酶樣蛋白(methyltransferase like protein，METTL)3和METTL14,并證明METTL3是m6A甲基轉移酶復合物的主要活性成分，可與METTL14形成穩定復合物。此外，腎母細胞瘤1-相關蛋白(Wilms tumor 1-associating protein，WTAP)也是m6A甲基轉移酶復合物重要成分。WTAP與METTL3-METTL14共同定位于核散斑處，形成m6A主要“書寫”蛋白復合物核心，并通過甲基轉移酶復合物進行轉錄安裝?，F已發現甲基轉移酶復合物由METTL3催化亞基和輔助亞基組成，輔助亞基包括METTL14、WTAP、Vir樣m6A甲基轉移酶相關蛋白(Vir like m6A methyltransferase associated protein，VIRMA)、RNA結合基序蛋白15和CCCH型鋅指蛋白13(zinc finger CCCH domain-containing protein 13，ZC3H13)等[13]。其中，METTL3與METTL14形成穩定復合物，并在底物識別中起關鍵作用[14]；WTAP保證METTL3-METTL14異二聚體在核斑點上定位，并促進其催化活性[15]；RNA結合基序蛋白15B與m6A甲基化復合物結合并將其招募到RNA特定位點上[16]；ZC3H13將WTAP連接到RNA結合因子Nito上[17]；KIAA1429也被稱為VIRMA，在已知的“書寫”蛋白中，KIAA1429缺失導致的m6A甲基化減少最明顯[18]；HAKAI也是甲基轉移酶復合物重要組成部分[19]。截至目前，m6A甲基轉移酶的核心成分為METTL3-METTL14-WTAP-VIRMA-HAKAI-ZC3H13[20]。

1.3m6A去甲基化酶 2007年，Gerken等[21]發現脂肪量和肥胖相關蛋白(fat mass and obesity-associated protein，FTO)可將單鏈DNA上3-甲基胸腺嘧啶去甲基化，表現出脫甲基作用。由于FTO可導致肥胖及脂肪堆積[22]，因而猜測FTO可能是通過脫甲基作用調節能量代謝相關基因表達，最終導致肥胖。2011年，Jia等[23]發現FTO主要作用于含有m6A的RNA，證實RNA中m6A是FTO的真正作用底物，且FTO可能通過mRNA上的m6A去甲基化參與mRNA加工過程。α-酮戊二酸依賴性雙加氧酶alkB同源物5(α-ketoglutarate-dependent dioxygenase alkB homologue 5，ALKBH5)是第2個被發現的m6A去甲基化酶，其于2003年被鑒定出來，但直到2012年才確定其去甲基化功能[24]，并發現mRNA中m6A是ALKBH5的主要反應底物。ALKBH5和FTO的發現，說明m6A甲基化過程是可逆的，是通過“書寫”和“擦除”蛋白動態調控的，這兩種目前已知的去甲基化酶在不同組織中表達具有差異性，FTO高度表達于大腦和肌肉[21]，ALKBH5高度表達于睪丸和肺[24]，同時m6A的甲基化修飾廣泛存在于人體各個組織中。由此推測，除FTO和ALKBH5外，生物體內還極可能存在其他未知m6A去甲基化酶，但尚需進一步深入研究。

1.4m6A甲基結合蛋白酶 m6A除通過甲基轉移酶和去甲基化酶進行甲基的添加與去除，還需要特定蛋白質與之結合并執行生物學功能。有學者應用RNA親和層析法發現了m6A甲基結合蛋白，其屬于YT521-B同源結構域蛋白家族(YT521-B homology domain-containing protein family，YTHDF)，包括3種亞型：YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3[8]。其中，YTHDF1通過起始因子增強mRNA翻譯和蛋白質合成[25]；YTHDF2通過選擇性結合m6A修飾的mRNA誘導轉錄本降解[26]；YTHDF3可分別與YTHDF1、YTHDF2相互作用增強其功能[27]。另外，胰島素樣生長因子2信使RNA結合蛋白能與m6A結合并發揮閱讀功能，增強RNA穩定性[28]。真核翻譯起始因子3能夠促進帽端翻譯[29]。人異質性胞核核糖核酸蛋白A2B1介導靶RNA選擇性剪接[30]，而人異質性胞核核糖核酸蛋白C與前體信使RNA加工[31]。

2 m6A甲基化修飾與惡性腫瘤

m6A甲基化修飾在RNA中以甲基轉移酶、去甲基化酶和甲基結合蛋白酶的方式出現。隨著研究的深入，m6A甲基化修飾在人類多種惡性腫瘤中均有發現，通過查閱國內外文獻，到目前為止共發現19種與人類惡性腫瘤相關的m6A甲基化修飾，現分別介紹如下。

2.1急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia，AML) AML是最常見、最致命的造血系統惡性腫瘤之一，預后極差，在標準化化療中，只有35%～40%較年輕(年齡<60歲)患者和5%～15%的老年(年齡≥60歲)患者在5年內存活[32]。FTO作為m6A的去甲基化酶，在AML中起重要致癌作用[33]，其通過增強白血病致癌基因表達，降低mRNA轉錄本中m6A水平調控目標基因表達，從而抑制全反式視黃酸誘導的AML細胞分化[34]，表明FTO可促進AML發生并對其發病機制及靶向藥物研發提供新的認識和視角。Isaia等[35]研究發現，METTL3/METTL14甲基轉移酶復合物過表達于AML細胞中，在AML中起致癌作用并維持白血病狀態，因此可將METTL3/METTL14作為治療AML的新靶標。上述研究結果表明，AML甲基化修飾的研究重點為甲基轉移酶METTL3、METTL14和去甲基化酶FTO。

2.2膀胱癌 膀胱癌是泌尿系統常見的腫瘤之一，2020年全球約有57.3萬新發病例，21.3萬人死亡[1]。近年來，盡管在膀胱癌病理診斷和臨床治療方面取得了一定進展，但其高異質性、高復發率及有限治療方法使其發病率和死亡率仍不容樂觀[36]。因此，亟須根據腫瘤的發生分子機制制訂新的治療策略。研究顯示，METTL3和ALKBH5通過調節膀胱癌細胞中整合素α6的蛋白表達水平來影響細胞黏附，從而影響膀胱癌進展和預后[37]。整合素α6是METTL3或ALKBH5通過m6A修飾調控的關鍵下游分子，通過抑制整合素α6可減少膀胱癌細胞生長和擴散，表明整合素α6過表達可促進膀胱癌轉移和侵襲[37]。有研究表明，METTL3可以通過AFF4(AF4/FMR2 family member 4)/核因子κB/多功能轉錄因子蛋白c-Myc信號通路促進膀胱癌進展[38]。另外，有研究者通過m6A RNA甲基化免疫共沉淀測序篩選功能確定了METTL3/m6A/含CUB結構域蛋白1軸在誘導膀胱癌發生和轉移中的作用[39]。以上研究表明，膀胱癌表觀遺傳領域研究進展較快，是研究者們關注的重點。

2.3乳腺癌 乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，隨著新診療技術的發展和進步，確診為乳腺癌患者的5年生存率已達90%，但對于被診斷為晚期的乳腺癌患者，5年生存率仍不到30%[1]。因此研究轉錄后的調控可以更好地了解乳腺癌進展分子機制，為乳腺癌在分子水平的診療提供更全面的支持。Niu等[40]首次檢測到m6A對乳腺癌基因修飾，并證實FTO在腫瘤中上調，其通過表觀遺傳下調B細胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3，極大地促進了乳腺癌的增殖和轉移，B細胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3作為腫瘤抑制劑，抑制了腫瘤的生長和轉移，因此FTO可能作為乳腺癌治療的潛在目標。在乳腺癌細胞中，m6A甲基轉移酶(METTL3、METTL14和WTAP)表達明顯減少，與癌癥進展和不良生存率密切相關[41]，這可能作為乳腺癌新的腫瘤標志物來評估腫瘤的進展。有研究表明，鋅指蛋白217促進了乳腺癌進展，并闡述ALKBH5和鋅指蛋白217共同介導了m6A修飾，從而導致mRNA的含量及穩定性改變[42]，這為基于m6A甲基化修飾的乳腺癌研究帶來了新思路。

2.4結直腸癌(colorectal cancer，CRC) 2020年，CRC全球死亡病例達91.6萬，死亡率居全球第二[1]。盡管診療技術不斷改提高，但其5年生存率仍不容樂觀，因此有必要進一步研究CRC的分子發病機制。有研究顯示，YTHDF1在CRC致瘤性中發揮重要作用，敲除YTHDF1可以抑制Wnt/β聯蛋白信號通路活性，表明YTHDF1調節CRC致瘤性是通過Wnt/β聯蛋白途徑實現的[43]；此外，YTHDF1可以通過選擇性識別和促進mRNA的核糖體裝載而控制效應蛋白翻譯[25]，這一發現提示YTHDF1可以調控CRC進展，可能為CRC的治療提供潛在靶點。另有研究證實，癌基因c-Myc可以激活YTHDF1基因表達，這表明c-Myc與YTHDF1存在相關性并起作用，也說明YTHDF1的表觀遺傳學調控機制在CRC進展中起重要作用[44]。上述研究成果為該領域的研究者提供了新思路和啟發。

2.5子宮內膜癌 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號通路在多種生物學過程中發揮重要作用，其功能失調可能導致腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病的發生[45]。近年研究發現，m6A甲基化可以調控Akt通路，從而控制子宮內膜癌進展[46]，該機制可能導致大部分子宮內膜腫瘤。值得注意的是，約70%腫瘤樣本中METTL3表達減少或METTL14功能突變缺失，導致m6A甲基化水平降低，從而使子宮內膜癌的發病率升高[47]。綜上可知，m6A甲基化水平降低促進了子宮內膜腫瘤發生，但目前有關m6A甲基化與子宮內膜癌的研究較少，今后需進一步研究。

2.6肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) ICC是原發性肝癌中的第二大惡性類型，起源于膽管上皮細胞或肝管道，發病率高，預后極差[48]。長期以來，FTO被認為是腫瘤的致癌基因[34]。但近年研究發現FTO下調與ICC腫瘤標志物糖類抗原19-9相關，提示FTO的表達水平與ICC進展呈負相關，即FTO在ICC中起抑癌作用；同時在生化分析中，FTO高表達可顯著協同順鉑誘導ICC細胞凋亡，表明FTO可能調控ICC進展[49]。然而，FTO如何調控ICC進展的作用機制有待進一步研究，這為ICC的診療研究提供了新視角和方向。

2.7膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM) GBM因惡性進展快和復發率高成為最致命的原發性腦腫瘤[50]。有文獻報道，ALKBH5和FTO對GBM具有致瘤性[51]，m6A修飾可影響膠質母細胞瘤干細胞(glioblastoma stem cell，GSC)的多個方面，包括GSC增長、自我更新和腫瘤生成，說明m6A修飾可能通過抑制腫瘤生成而應用于GBM的治療[52]。另有研究指出，抑制ALKBH5可以阻礙GSC分化，而叉頭框蛋白M1是介導ALKBH5依賴性GSC增殖的關鍵成分[53]，其是G1/S期、G2/M期過渡和M期進展所需的關鍵細胞周期分子，叉頭框蛋白M1在GBM中過表達，提示GBM患者生存率差[54]，這為GBM治療策略提供了新思路。

2.8肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) HCC是醫學界面臨的最大挑戰之一，雖然其治療方式(手術、放療和化療等)有了巨大進展，但術后復發率高、5年生存率低仍是迫切需要解決的問題，其預后不良主要因腫瘤細胞播散和靜脈侵犯，尤其是門靜脈[55]。因此，研究HCC的侵襲和轉移機制具有重要意義。既往文獻報道，YTHDF1過表達與HCC的不良預后相關，METTL14具有抑制HCC轉移的潛能，KIAA1429的降低顯著抑制了HCC的增殖[56]。另有研究發現，KIAA1429在HCC中的致瘤性是通過DNA結合抑制因子2甲基化完成，DNA結合抑制因子2是視網膜母細胞瘤家族中轉錄因子和蛋白的主要負性拮抗劑[57]，表明KIAA1429可能是HCC潛在的診斷和治療靶點[58]。且有研究發現，METTL3和YTHDF1同時過表達患者預后最差[59]，這為HCC診療提供了新的思路與方向。

2.9肺癌 肺癌是全球最常見的癌癥。2020年，全球肺癌新發病例220.7萬，死亡病例179.6萬，是癌癥死亡的主要原因(占癌癥死亡總數的18.0%)，而5年生存率仍低于20%[1]。因此，尋找新的腫瘤標志物和創新治療理念迫在眉睫，目前關于m6A甲基化修飾在肺癌中作用的研究成果有限。通過癌癥基因組圖譜數據庫，首先確定了FTO可作為肺鱗狀細胞癌的預后因子，FTO的過表達促進了腫瘤惡性進展[60]。有文獻報道，METTL3在非小細胞肺癌中起重要作用，METLL3激活了癌基因的致瘤性，說明過表達METTL3可以促進腫瘤細胞的增殖和侵襲[47]。Du等[61]報道，METTL3在非小細胞肺癌組織中的表達高于癌旁組織，并與微RNA(microRNA，miRNA/miR)-33a呈正相關，說明miR-33a能夠在mRNA和蛋白水平上減少METTL3的表達，揭示了miRNA調控的新機制。綜上，肺癌的m6A甲基化修飾研究重點在于METTL3、METTL14和FTO，是研究者關注的焦點。

2.10胰腺癌 2020年，胰腺癌新發病例49.6萬，死亡病例46.6萬，與其他惡性腫瘤相比，胰腺癌的5年生存率最低，僅為9%[1]。由于胰腺癌患者確診時絕大部分為中晚期階段，已失去了最佳手術機會[62]，因此，進一步探索關于胰腺癌發病分子機制、早期診斷腫瘤標志物和治療方法非常必要。近年一項研究闡述了METTL3在腫瘤細胞中的表達水平明顯高于癌旁組織，預示METTL3可能參與了胰腺腫瘤的發生和發展，它可能成為胰腺癌一種具有前景的標志物或治療靶點[63]。另有研究發現，ALKBH5在胰腺癌中下調，這揭示ALKBH5可能通過去甲基化作用抑制胰腺癌進展，可能為胰腺癌潛在的治療靶點提供新思路[64]。

2.11宮頸鱗狀細胞癌(cervical squamous cell carcinoma，CSCC) CSCC是世界上最常見的女性惡性腫瘤之一，其死亡率在女性惡性腫瘤中居第二位[1]。當前研究發現，CSCC細胞中的m6A甲基化水平明顯降低，該研究通過敲除FTO和ALKBH5或過表達METTL3和METTL14提高m6A甲基化水平，可以抑制CSCC細胞的增殖，因此提高m6A甲基化水平可能抑制CSCC發生[65]。另有研究指出，與正常體細胞相比，CSCC細胞中的FTO水平升高，而FTO通過促進β聯蛋白的表達減少mRNA的轉錄，進而促進CSCC的發生和進展[66]。綜上可知，m6A水平的高低與宮頸癌的發生密切相關，m6A甲基化位點可能是宮頸癌治療的潛在靶點，目前該領域相關研究不多，可能會成為新的研究熱點。

2.12胃癌 胃癌是世界第五大常見惡性腫瘤，是腫瘤中導致死亡的第三大原因[1]。目前，胃癌中關于m6A甲基化修飾研究不多。有研究揭示了METTL3在胃癌中的致瘤作用，而該研究通過關注Akt信號通路發現，METTL3下調可導致Akt信號通路失活，從而抑制胃癌細胞遷移和侵襲[67]，因此預測METTL3可能是治療胃癌有前景的靶點。雖然目前關于胃惡性腫瘤的甲基化修飾方面的研究不多，但因其腫瘤的高發病率和致死率一定會引起研究者的關注。

2.13腎細胞癌 在全球惡性腫瘤的發病率中，腎細胞癌居男性第9位、居女性第14位[68]。因此，探究腎細胞癌的發生分子機制和靶向治療具有重要意義。既往研究證實，磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路在細胞生長、增殖和生存等方面起重要作用[69]。有研究顯示，METTL3可調控磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，其可能作為腫瘤抑制因子，在疾病的發生和發展中起作用，并可能成為腎細胞癌患者新的腫瘤標志物[70]。另有研究發現，METTL14可以抑制ATP受體或嘌呤能受體，METTL14提高了前體mRNA的剪接水平[71]，這為后續研究提供了新方向。

2.14骨肉瘤 骨肉瘤是最常見、最具侵襲性的原發性惡性骨腫瘤之一，主要發生于兒童和青少年骨骼快速生長階段。目前該病治療手段單一，效果差，預后不良。當前的主要治療方法為放化療，其中化療因副作用和耐藥性明顯而受到限制[72]。骨肉瘤潛在的分子發病機制目前尚未被充分闡明。近年有研究探討了METTL3在骨肉瘤進展中的作用，在骨肉瘤組織中，METTL3介導的m6A RNA甲基化水平上調，其能降低淋巴增強結合因子1水平并抑制Wnt/β聯蛋白信號通路活性，表明METTL3促進骨肉瘤進展是通過調節淋巴增強結合因子1水平和激活Wnt/β聯蛋白信號通路實現[73-74]。這為骨肉瘤的治療和診斷提供了新的治療策略和生物靶點。

2.15睪丸生殖細胞腫瘤(testicular germ cell tumors，TGCTs) 根據世界衛生組織最新的分類，95%以上睪丸腫瘤來源于生殖細胞，并最終形成TGCTs[75]。因腫瘤的生物學和臨床異質性可能與不同表觀遺傳背景有關，所以應重視表觀遺傳學的轉錄組學方面的研究，這為發現新的腫瘤標志物提供了可能。當前關于m6A甲基化修飾與TGCTs的研究較少，Lobo等[76]通過對癌癥基因組圖譜數據庫進行篩選分析發現，VIRMA和YTHDF3對TGCTs具有致瘤性；免疫組織化學結果顯示，VIRMA的高表達與m6A水平之間存在直接聯系，表明m6A豐度的變化可能由VIRMA上調引起。因此推測，VIRMA和YTHDF3組成的聯合分析可能提高TGCTs診斷的敏感性和特異性，有望成為有前景的腫瘤標志物。

2.16前列腺癌(prostate cancer，PCa) PCa是歐美國家男性最常見的惡性腫瘤之一[77]，然而PCa的分子發病機制尚未充分闡明，因此有必要對調控PCa進展的分子機制進行更深入的研究。研究發現，YTHDF2在PCa細胞中上調，而下調YTHDF2可顯著抑制PCa細胞增殖和遷移；miR-493-3p被認為是YTHDF2抑制PCa細胞增殖的上游因子，miR-493-3p是從DLK1-DIO3基因組區域轉錄的miRNA，該研究首次對YTHDF2在PCa中的表達模式及機制進行闡述，這可能為PCa的潛在治療靶點提供新視角[78]。另外，有研究闡述了METTL3在PCa中的作用，該研究發現METTL3在PCa細胞中的表達上調，表明METTL3是PCa的致瘤因素[79]。

2.17惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM) MM在分子、細胞和機體水平的發病機制現已闡明[80]，其中在表觀遺傳學方面，如DNA甲基化、miRNA和其他非編碼RNA的甲基化均在MM中發揮重要作用[81]。近年研究發現，FTO在MM的發病過程中起重要作用，FTO在MM中含量增加并增強MM細胞的增殖和侵襲能力；同時，該研究還發現YTHDF2對MM具有腫瘤抑制作用[82]。另有研究發現，三聯組氨酸核苷酸結合蛋白2可作為腫瘤抑制因子，其翻譯過程受到m6A甲基化調控，從而導致眼部MM的發生，該研究闡述了三聯組氨酸核苷酸結合蛋白2的m6A修飾是被YTHDF1識別的[83]，因此為MM的診療提供了新的參考視角。

2.18卵巢癌 卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，雖然發病率低于宮頸癌和子宮內膜癌，但在婦科惡性腫瘤中卵巢癌死亡率最高[84]。因此，尋找其早診斷、早治療腫瘤標志物具有重要臨床意義。當前有研究探討了METTL3在卵巢癌中的作用及其機制，發現METTL3通過上調受體酪氨酸激酶促進上皮-間充質轉化，從而在卵巢癌的發生和(或)侵襲性中起重要致癌作用，因此METTL3可能成為卵巢癌新的早期診斷和(或)治療的靶點[85]。目前該領域研究極少，有望成為關注熱點。

2.19頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC) HNSCC是全球第六大惡性腫瘤，2020年全球約有87.8萬新發病例和44.5萬死亡病例[1]。雖然其治療方式有了很大的改善，但HNSCC的5年生存率仍很低(為40%～50%)[86]，因此早診斷是其治療成功的關鍵。在鼻咽癌表觀遺傳學研究中，Zhang等[87]、Liu等[88]認為，METTL3是鼻咽癌致癌基因；Lu等[89]、Lai等[90]、Dai等[91]認為，METTL3是鼻咽癌抑癌基因。因此，METTL3在鼻咽癌中是致瘤因素還是抑癌基因仍存在爭論，這有助于發現鼻咽癌新的治療靶點，從而為鼻咽癌的臨床治療提供新策略?？谇击[狀細胞癌是HNSCC中發病率較高的惡性腫瘤，近年Liu等[92]證實，METTL3可促進腫瘤細胞的增殖和遷移；Huang等[93]認為，人異質性胞核核糖核酸蛋白C促進了口腔鱗狀細胞癌的侵襲。在HNSCC中，下咽鱗狀細胞癌預后最差，近年一項研究證實了YTHDF1在下咽鱗狀細胞癌中的致癌作用[94]。喉鱗狀細胞癌在頭頸部腫瘤中死亡率最高，Wang等[95]證實了RNA結合蛋白15和胰島素樣生長因子2信使RNA結合蛋白3是喉鱗狀細胞癌的致瘤因素。在HNSCC中，m6A甲基化修飾功能已逐漸被揭示，深度研究可能為表觀遺傳調控模式提供新見解。

3 小結與展望

m6A甲基化修飾在人類各種類型的惡性腫瘤中發揮重要作用，包括白血病、乳腺癌、肺癌、HNSCC等19種與人類相關的惡性腫瘤。其中，一些m6A甲基化修飾在不同類型惡性腫瘤中可能產生相似作用，而有些m6A甲基化修飾在同種惡性腫瘤中卻產生不同作用。例如，FTO在AML和GBM中發揮致癌作用，ALKBH5在GBM中起致癌作用，在AML中卻起抑癌作用。同樣，METTL3在肺癌中有致癌作用，在GBM中有抑癌作用，FTO和WTAP在AML中均發揮致癌作用。此外，METTL3和METTL14在AML中均高表達，表現為致癌作用?？傊?，m6A甲基轉移酶不會在同一類型的腫瘤中發揮相反的功能，而m6A甲基轉移酶和去甲基化酶可能通過調節不同靶點在不同類型腫瘤中發揮相同作用。因此，研究RNA中m6A甲基化具有重要意義，對于進一步認識其在人類惡性腫瘤中的生物學功能和闡述潛在的分子機制具有重要的指引作用，同時對于人類惡性腫瘤的臨床診療和靶點藥物的研發提供了新思路與方向。