兒童注意缺陷多動障礙中西醫治療進展

郭長勝，張浩然，王微，郭子楠，吳珊紅，王艷，裴飛

(1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040； 2.深圳大學總醫院康復醫學科，廣東 深圳 518071；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院康復中心，哈爾濱 150001)

注意缺陷多動障礙(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)是一種神經發育障礙性疾病，依據持續性和發育不適當的過度活動、注意力不集中和沖動診斷[1]。近年來，兒童ADHD的患病率呈上升趨勢，據報道，全球18歲以下兒童的ADHD流行率為7.2%，我國兒童ADHD的發病率約為6.26%，更常見于男孩[2]。ADHD作為一種慢性疾病，癥狀可持續數年，且可對患者的學習、行為、情緒和社交等造成長期的負面影響[3]。因此，早發現、早干預對兒童ADHD具有顯著的臨床及社會意義。在西醫領域，目前仍缺乏治療ADHD的長效藥物，關于ADHD新藥的多期臨床研究仍在進行中，近年營養素、益生菌成為兒童ADHD治療研究的新靶點[4]。同時，基于長期臨床實踐的中醫藥干預ADHD的理論體系不斷發展完善，眾多循證醫學和基礎研究對中醫藥干預ADHD的臨床療效和作用機制進行了深入探討，為中醫藥干預ADHD提供了證據支持[5-6]。目前，仍缺乏有效治療兒童ADHD的方法，雖然許多方法用于干預兒童ADHD，但多數手段無法改變其核心癥狀?，F對兒童ADHD中西醫臨床治療進展予以綜述，以期為兒童ADHD的臨床治療提供新的思路和依據。

1 發病機制

ADHD的確切原因尚不清楚，普遍認為其具有很強的神經生物學基礎，患者可能存在大腦結構的變化。腦部磁共振成像顯示，ADHD患兒的大腦體積較非ADHD兒童小4%，且ADHD患兒腦負責活動和注意力的大腦區域的神經遞質活動較少[7]。研究數據表明，ADHD存在神經生理學基礎異常，多動和注意力不集中可能與大腦中兒茶酚胺類物質分泌不足有關。對多動癥兒童的檢查發現，其前額葉皮質局部血流灌注不足[8]。腦部磁共振成像還顯示，有兒童多動癥病史的年輕人大腦皮質存在萎縮[9]。另有研究顯示，多巴胺受體的密度與兒童發育有關，其引發的多巴胺受體密度的特定變化往往在青春期才會發生。兒童ADHD最易受影響的區域為前葉的多巴通路[10]。在相關的諸多復雜遺傳因素的作用下，兒童ADHD個體對環境危險因素(壓力及其相關的神經內分泌失調等)的敏感性上升，導致廣泛多樣的結構及功能紊亂，各腦區聯系的異常使上級腦區失去對大腦功能網絡的有效調控，神經遞質及內分泌紊亂進一步加重，這可能是ADHD的發病機制之一[11]。

2 西醫治療

大腦的前額葉皮質、前扣帶皮質、頂顳聯合區以及海馬等區域共同支配注意集中、任務操作等功能，上述區域的病變或損傷可導致功能網絡中多巴胺能神經元的功能減退，從而引發ADHD。ADHD的最核心癥狀是自我控制和行為抑制的不足，可見ADHD的治療主要在于抑制不必要的興奮[12]。

2.1藥物治療 在大多數臨床環境和指南中，藥物治療仍是治療兒童ADHD的主要方法之一。在某些情況下，大約90%的兒童ADHD最終接受藥物治療[13]。目前使用最廣泛的治療兒童ADHD的藥物是哌甲酯和苯丙胺，兩種均為精神興奮劑，其最常見的短期不良反應包括食欲減退、腹痛、頭痛和睡眠障礙，且停藥后可產生明顯的反彈現象，給臨床治療造成困難。兒童ADHD的二線治療藥物包括阿托西汀、胍法辛和可樂定，常用于對精神興奮劑缺乏反應、不耐受或有使用禁忌證的患者，其他尚未被批準用于兒童ADHD治療的藥物包括安非他酮、莫達非尼和三環抗抑郁藥等[14]。近年來，許多新藥被用于兒童ADHD的治療，如HLD200、達索曲林、維洛嗪和馬吲哚。在臨床研究中，幾乎所有的ADHD治療藥物均專注于增強多巴胺和去甲腎上腺素的表達，但由于作用機制非常相似，其不良反應和適應證很可能與已有藥物存在重疊。因此，新的治療靶點的臨床研究正在開展，如阿米洛利是一種鈉通道阻滯劑，用于高血壓的輔助治療，其在ADHD中作用的臨床試驗正在展開；伏替西汀是一種抑制5-羥色胺再攝取的非典型抗抑郁藥，其用于ADHD患者的Ⅱ期臨床試驗目前正在進行。雖然阿米洛利和伏替西汀與目前ADHD治療藥物的作用機制不同，但它們很可能作用于相同的大腦回路，并同時作用于多巴胺和去甲腎上腺素的下游[15]。綜上，藥物在兒童ADHD的治療中有重要地位，但由于多數藥物作用存在及時效應，且缺乏專業的用藥指導，藥物濫用十分常見，導致腹瀉、失眠、食欲下降等不良反應，這些問題不容忽視。

2.2營養素治療 ADHD兒童的各種營養素(維生素D、葉酸等)缺乏率高于非ADHD兒童，且營養素缺乏可能加劇ADHD的癥狀[16]。因此，尋找一種不良反應最小的有效輔助治療方法至關重要，以最大限度地治療ADHD。 Elshorbagy等[17]的研究表明，維生素D與多巴胺和去甲腎上腺素的產生有關，故補充維生素D可增加上述兩種神經遞質的釋放，從而減輕ADHD的陰性癥狀。此外，維生素D還可增加乙酰膽堿的產生，有助于保持注意力并促進神經細胞的生長?；铙w研究表明，維生素A缺乏會損害海馬突觸的可塑性，損害空間學習和工作記憶，這些作用由視黃酸核受體α介導。ADHD患者的認知障礙可能與突觸可塑性機制缺陷有關[18]。大鼠實驗顯示，懷孕期間高維生素A攝入量對子代多巴胺系統的編程有長期影響[19]。因此，維生素A和維生素D的聯合應用可能是治療兒童ADHD的一個新靶點。其他營養素，如長鏈多不飽和脂肪酸、鋅、鐵和鎂也被視為減輕兒童ADHD癥狀的補充劑，但尚缺乏充分的研究證據[20]。

2.3益生菌治療 益生菌是改善宿主健康的活性微生物，可通過多條通路影響宿主，包括調節腸道屏障的完整性和酶的形成、促進有機酸和抗菌化合物的產生、與腸道微生物相互作用以及調節免疫功能等。動物研究表明，益生菌可使大鼠大腦中N-甲基-D-天冬氨酸受體水平升高，從而提高大鼠的認知能力[21]。Catalá-López等[22]發現，飲食干預(如添加少量ω-3多不飽和脂肪酸)可顯著降低ADHD的嚴重程度。小樣本研究顯示，生命早期補充益生菌可能會改變神經系統功能，降低兒童ADHD的患病風險[23]。益生菌干預的30例自閉癥兒童的反社會行為有所改善，且注意力和執行能力也得到提高[24]。事實上，益生菌并不是通過直接作用于大腦影響行為，而是通過腸道菌群改善腸-腦軸的相關功能、調節免疫來治療ADHD，故可將腸道菌群作為兒童ADHD的干預靶點進行輔助治療。

3 中醫治療

中醫認為，ADHD的主要病機為陰陽失調，臟腑功能紊亂，病機特點為陰不制陽，使動靜變化失制，病位常涉及心、肝、脾、腎，治療當以滋腎調肝為主兼以補益精血、養心安神[25]。臨床上根據診療方案將ADHD分為心肝火旺、痰火內擾、肝腎陰虛、肝郁脾虛、心脾兩虛5個主要證型[26]。

3.1中藥治療 近年來，針對不同證型ADHD中藥治療的有效性及可行性的臨床試驗和動物實驗不斷開展。張帆等[27]將176例心肝火旺型ADHD患兒隨機分為靜意方組、哌甲酯組和聯合組，以3個月為1個療程，連續治療兩個療程，結果顯示，三組患者的注意力缺陷均改善，無明顯不良反應，且靜意方組和聯合組療效優于哌甲酯組，證實了中藥治療心肝火旺型兒童ADHD的臨床療效。痰火內擾型ADHD的病機主要為痰熱內生，擾動心神，處方當以黃連溫膽湯加減，對癥下藥可明顯改善ADHD患兒的多動癥狀[28]。田慧等[29]發現，滋水涵木法可調節肝腎陰虛型ADHD大鼠的中樞神經遞質，進而影響其行為。臨床試驗證明，加減抑肝散(針對肝郁脾虛型ADHD)以及歸脾湯合甘麥大棗湯(針對心脾兩虛型ADHD)可改善ADHD患兒的煩躁不安、精神渙散、多言多語、性急易怒等癥狀[30]。中藥復方具有療效確切、副作用小、劑量可控等優點，近年越來越多中成藥的臨床研究為未來兒童ADHD的治療帶來了希望。

3.2針灸治療 針灸主要通過刺激腧穴達到調節經絡氣血、調整臟腑功能的目的，其對兒童ADHD的治療有積極作用。許學兵等[31]對68例兒童ADHD進行研究證實，針灸(辨證選取大椎穴、神闕穴)治療的療效優于藥物治療，且遠期效果佳。系統評價和薈萃分析指出，針灸聯合哌甲酯治療較單純哌甲酯治療兒童ADHD的副作用更少，可見針灸可減少哌甲酯引起的失眠和食欲下降等不良反應[32]。我國尚缺乏對于針灸治療兒童ADHD機制的研究，張海軍等[33]從腦血流角度探討針灸作用的可能機制發現，針刺內關、太沖、神門、三陰交、百會、四神聰等穴位可有效改善左側大腦中動脈、雙側大腦前、后動脈的血流灌注。兒童ADHD的行為抑制缺陷基于大腦前動脈的血流灌注不足，而大腦后動脈血流灌注改善可提高機體的瞬間、短時及長時記憶能力，因此針刺治療可增加腦血流灌注，且提升患兒的專注力、記憶力及行為抑制能力，從而改善ADHD的核心癥狀[34]。此外，針刺ADHD大鼠三陰交、百會穴發現，大鼠行為學各指標均上升，其機制是通過提高ADHD大鼠前額葉皮質中去甲腎上腺素以及5-羥色胺水平，減輕大鼠自發性活動及沖動行為，增強其學習記憶能力[35]。

3.3推拿治療 中醫按摩也稱推拿，其基于中醫經絡理論，旨在刺激人體表面的特定穴位或經絡，以達到治療效果，因具有非侵入性、無痛等特點，因此在兒童中廣泛應用[36]。中醫學認為，ADHD的發病機制是陽氣異常旺盛，故可通過特定的按摩方法來緩解。一般來說，推拿可達到3種有益效果：①與情緒和感覺有關的情感作用；②與機體基本過程有關的生理作用；③與人們對環境的反應有關的行為效應。推拿的治療機制可能與刺激壓力感受器有關，壓力感受器可增強迷走神經活動，降低皮質醇水平。研究表明，中醫推拿改善ADHD癥狀的作用明顯優于哌甲酯、運動療法以及放松療法[37]。王麗君[38]對120例兒童ADHD分別進行推拿治療以及藥物治療，推拿組按照常規手法(推補腎經、揉二人上馬、揉小天心、推補脾土、清肝木等)按摩頭部、胸部、腹部和背部，藥物治療組給予托莫西汀進行治療，連續治療8周后采用量表評估兩組ADHD患兒的治療效果，結果顯示，推拿組臨床癥狀以及行為能力改善更明顯，且不良反應少。

3.4傳統功法治療 太極拳是我國傳統功法表現形式之一，其基本原理是陰陽平衡和虛實變化，與中醫理論契合。太極拳動作動靜有條、緊松有度、剛柔相濟、升降有序、開合自如，可使人體臟腑功能、經絡氣血協調有序，身體康健有力。太極拳的每一種形式和動作均由意念指導，并與緩慢調節的呼吸結合，可提高精神狀態、改善心理特征。腹式呼吸和身體動作相結合，可平息內心的焦躁不安，凈化心靈，并將潛在分散的注意力慢慢集中到太極拳姿勢上。有證據表明，長期進行太極拳練習可以提高注意力，減少暴躁、焦慮和易怒情緒，從而緩解多動癥癥狀[36]。為了給太極拳鍛煉干預治療ADHD提供理論依據，陳玉民和程亮[39]將36例多動指數1.5分以上的兒童隨機分為太極拳組和對照組(不改變原先學習和生活狀態，且不增加其他特殊的體育活動)，在干預16周后進行兒童行為量表及兒童適應性行為量表評估，結果表明，太極拳組行為不良因子及多動指數顯著降低，認知水平及注意力顯著提升，表明太極拳作為運動療法治療兒童ADHD的可行性，但該研究存在樣本量小等不足，研究結果有待進一步證實。此外，我國傳統功法還有易筋經、八段錦、五禽戲等表現形式，但目前對于上述形式治療ADHD的臨床研究較少，未來需深入探討，以挖掘其作用機制，從而最大限度地繼承和弘揚我國傳統功法的精髓[40]。

3.5藥膳治療 中醫食療通常是ADHD治療計劃的一部分。在中醫理論中，食物有四氣(寒、熱、溫、涼)，五味(酸、苦、甘、辛、咸)，藥性(升降、浮沉)和歸經。中醫食療遵循補虛瀉實、以熱者寒之、寒者熱之的治療原則，確立了汗、和、下、消、吐、清、溫、補8種治法[41]。食物單獨或與中藥配伍，通過燉、蒸、煮、炸等烹飪方法，相互促進，優勢互補。如酸棗蓮子粥用于心腎不交型多動癥兒童。制備方法：蓮子去心50 g，酸棗仁10 g，粳米100 g，蓮子與粳米同煮并在待熟時加酸棗仁煮至粥狀，最后加入適量冰糖，分數次服用，連續兩周，治療效果甚佳。此外，健脾寶花粉、天麻地黃鴨、豬肚蓮子羹等食療方法還可用于心脾兩虛型兒童[42]。目前研究多認為，中醫藥飲食療法對ADHD患兒有益，但其療效尚未得到動物實驗及臨床試驗的證實。

4 小 結

隨著對兒童ADHD研究的不斷深入，越來越多的治療方式出現，并取得了階段性成果。ADHD是一個復雜的多因素疾病，單一治療方式的療效欠佳，因此需要結合多種治療方法進行干預。中西醫結合是未來醫學發展的必然趨勢。在不同疾病時期，應采用不同的治療方法，中醫講求急則治標，緩則治本，兒童ADHD早期或癥狀急性期可給予西藥治療，在其慢性發作期可配合中醫傳統療法，達到系統治療的目的。兒童ADHD中西醫治療體現了中醫、西醫不同的優勢及其結合的重要性。中醫安全的臨床實踐和療效治療在我國有悠久歷史，但其特殊的理論和獨特的臨床體系缺乏大規模、高質量的臨床試驗以及關于其作用機制的現代科學解釋，因此其在西方國家兒童ADHD治療中的應用仍是一個挑戰。